壹、 引 言

疫苗作為現代公共衛生的基礎，傳統而言，為產出能通過疫苗許可的有效證據的黃金標準，是針對臨床相關的預定義終點進行雙盲及安慰劑對照的隨機試驗，以評估疫苗效力。截至2020年12月1日，至少有四個新冠疫苗的試驗已經宣布其中期結果相當的有希望。鑑於許多國家迫切地需要對新冠肺炎採取有效對策，法規規範較為嚴格的幾個國家或地區表示，如果在獲得許可之前，有令人信服的使用案例，他們將準備授權其緊急使用或以公共衛生為由、有條件地批准其上市許可。在這類情況下，頒布上市許可的主管機關可能認為患者風險利益的平衡，能夠正當化在上市許可頒發前對易受影響的特定人群提供臨時疫苗。當只有少數利益或沒有足夠的數據來評估一個疫苗的安全性時，是無法做出有效的風險利益決策的。即便缺乏可公開的數據，至少有兩個國家—中國及俄羅斯—已經開始滾動式生產本土的新冠候選疫苗，而其他國家也宣布打算通過國內的緊急使用授權機制和全面批准候選疫苗的上市，來即刻施打這些候選疫苗。而領先的候選疫苗已產生了相當有希望的早期結果，開發人員也表示有意申請緊急使用授權，這可能導致在試驗結束或蒐集到長期安全性數據前，就開始施打疫苗。上述這些策略可能對新冠疫苗的研究和有效控制新冠肺炎的大流行產生深遠的影響，而這些影響值得我們仔細斟酌。

貳、 加速新冠候選疫苗供應的路徑

一、創造需求

諸如美國和27個歐盟的高收入國家，已經開始對一些有前景的候選疫苗下注。這些即將展現其療效疫苗，除了獲得緊急使用授權外，也加速其開發、製造及生產，只為新冠肺炎特別施打。為加速候選疫苗的開發，這些國家和疫苗製造商簽訂了提前採購協議。同樣地，中國及俄羅斯也積極向低收入和中等收入國家銷售其候選疫苗，從而與多個國家簽訂的提前採購協議。為促進這類候選疫苗的快速部署，各國藥品主管機構已表示願意加速法規審查途徑來使大眾取得研究中的疫苗。

二、加速法規審查

2020年10月6日，美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）發布一份指引，簡述了對於第三期療效研究的臨床終點的中期分析，以及針對授予候選疫苗的緊急使用授權的接受範圍。 此指引指出：「為了確保廣泛施打的新冠疫苗的有效性，以安慰劑對照其療效的試驗中，其主要療效終點估計值應至少為50%，統計上成功因素應為主要療效終點估計值經適當α調整的置信區間的下限應大於30%。」Helen Branswell曾在Stat雜誌中建議在疫苗推出的前期，FDA應考慮讓新冠疫苗經由其擴充療程方案通過審查。

據報載，歐洲藥品管理局表示願意批准一種療效低於50%的候選新冠疫苗，這低於FDA為新冠疫苗設定的標準，也低於歐洲藥品局對流感疫苗的要求。為促使新冠候選疫苗獲得緊急使用授權，歐洲藥品管理局開始對主要候選疫苗進行滾動式審查，這使得歐洲法規機關不需等待至全面應用才進行分析，而在結果確認可用時即進行快速分析。英國藥物及保健產品管理局也採用了類似的做法。

俄羅斯及中國則是根據相對較少的數據，開始在某些地區大規模地推出由國家資助的國產候選疫苗。即便這是備受國際關注的公衛事件，這種簡化的法規審查途徑和快速施打仍被廣泛認為是對實驗的介入和干預，而這樣的干預更是前所未有的。甚至在中國的疫苗開發商於2020年11月25日向中國當局申請其疫苗的緊急使用授權前，如印尼等22個國家就基於在中東及南美等地的早中期數據，早已有意啟動對中國和俄羅斯候選疫苗廣泛地系統性施打。與此同時，聖保羅的衛生部長宣布，巴西的藥品審查機構將在2021年1月前批准使用中國的候選疫苗。其他國家，如委內瑞拉、阿拉伯聯合大公國和菲律賓等國家也表示在2021年初之前，有計畫地部署俄羅斯和中國的候選疫苗。然而，生產上的限制可能會遏制這些雄心勃勃的計畫。

由於許多國家的制度內並沒有設置授權緊急使用的主管機關，或是沒有審查候選疫苗的專業人員，或在兩者皆無的情況下，世界衛生組織（World Health Organization, WHO）已建立了一套緊急使用的評估和列名流程，用來協助聯合國的會員國及聯合國採購機關在緊急公共衛生情況下，對產品使用做出決策，該流程要求以「基於一套品質、安全性、有效性、免疫原性及效能都達到一定要求的數據」，來加速醫療器材的取得（包含疫苗）來因應緊急公衛事件的需求。

WHO的評估將會決定，在這國際皆關注的公衛緊急狀況下，「依據WHO規定或國際標準，該提交的數據是否能夠合理地證明疫苗的品質、安全性和有效性是可接受的，而且其帶來的效益超過可預見的風險及不確定性。」而這類風險和不確定性卻沒有明確的標準。即便不是主管機關，泛美衛生局仍建議各國主管機關，在面對WHO提出預先合格的產品或WHO的產品清單時，將WHO視為可信賴的參考機構。WHO織將新冠候選疫苗列入緊急清單後，可能會促使這些疫苗在成員國之間的快速採購和推廣，特別是低收入及中收入國家藉由與疫苗開發國家的主權開發銀行進行融資，用以與疫苗開發者簽訂疫苗預採購合約。

參、 加速審查途徑的潛在缺陷：有效性和安全性考量

儘管流感疫苗的接種已成為美國65歲或以上人群的常規推薦，但它是否會降低死亡率並不確定，因為從未對此結果進行隨機試驗。沒有任何一項領先的新冠疫苗試驗是設計來檢測住院率、進入加護病房率和死亡率有明顯的降低，而且這類的數據通常只在疫苗獲得許可後的進一步評估才會顯現出來。這些第三期新冠疫苗試驗的固有侷限性可能會導致類似的知識差距，因為它難以回答與臨床和公衛最相關的這些問題，而傾向於只能回答「在短時間內最簡單的問題」。除此之外，即使有些疫苗的主要試驗是特別對65歲以上的人群試驗疫苗，並竭力招募不同種族的人群進行試驗，然而主要疫苗試驗的低事件率被批評為「給人一種印象是：疫苗在對感染新冠肺炎風險較低的人群上進行測試——風險甚至比嚴重疾病的風險還低——而這群人可能無法代表人群優先接受施打的疫苗」。一種只能減輕疾病但不能減少疾病傳播率的次優疫苗如若分配不均，將無法降低疾病流行率。此外，如果高危險群體對於是否施打疫苗猶豫不決，或是老年群體的免疫衰老很明顯，則這些疫苗的施打將會只有些微效用。根據候選疫苗的緊急使用授權來揭露新冠疫苗試驗的受試者將會加劇這類知識差距，並可能於無意中促進次優選疫苗的施打。一個領先的候選疫苗可能將其有希望的早期結果有較高上限範圍的參與者，歸因於偶然的劑量錯誤，而結果可能是得自一個較小且都小於55歲的群體。這些無意中違反的試驗規範，再加上資助試驗者與研究者的身分並不透明，都會使得這些失誤被特別強調，而因而破壞大眾取得緊急授權的特定候選疫苗的信任。

即使有些候選疫苗會根據其中期分析獲得緊急使用授權，但疫苗安全性的長期數據也相當重要。對登革熱疫苗的安全性及有效性數據進行事後分析得知，登革熱血清陰性疫苗接種者，在5年內確診重度登革熱的累積發生率，高於沒有接種登革熱血清陰性疫苗的控制組。這一發現強調為何我們不該忽視長期的安全性數據，以及為何在緊急使用授權和疫苗施打發布後、持續監控疫苗安全性及有效性是相當重要的......