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COVID-19 最新文獻與更新──美國經驗分享

文章發表:2021/05/21

張凱銘醫師

美國紐約Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell感染科醫師

本文最早在2021年5月14日於「COVID-19 醫療人員防疫戰術戰技交流中心」臉書社團分享。最近於2021年5月21日更新。

現在已經不是2020年3月了,對於COVID-19知識,我們了解更多了,很多過去錯誤的做法,都可以調整,有新的東西,也應該嘗試使用,這就是與時俱進。不要害怕病毒,我們可以克服。本文偏向於新的重點整理,多佐以新的文獻,屬於醫學普及性質文章,部分藥物或者專有名詞仍屬醫學範疇,中文翻譯並不一定能如英文名詞精準表達意思請多見諒。此文目的偏向給準備「作戰」的醫護人員打氣,希望讓來不及更新COVID知識的醫護人員提供一個大的架構,能夠馬上知道COVID相關進展,主要目的還是方便思考方向以及提供文獻搜尋的一個方向。

傳染力(1)

為什麼COVID-19傳染力驚人?因為無症狀也可以開始傳染,這跟2003年的SARS不一樣,SARS原則上要病人有發燒或咳嗽症狀才會傳染,所以當年很快就可以擋下來,現在的COVID可以沒有症狀也傳染給別人,所以各大出入口體溫篩檢其實不一定很有用。因為可以無症狀感染,所以疫情才會這麼難以控制。COVID原則上出現症狀前兩天到發病後一天內傳染力最強,發病後七天內逐漸減弱傳染力。病人多久還有傳染力確切時間很難告訴你一個數字,但是大致上7-10天後就沒有什麼傳染力了,這也是美國CDC的隔離時間是訂在10天的原因,當然不是說十天後就一定不會傳染,這邊是說傳染力越來越弱,機率越來越低,一個概率的問題,醫學到最後都是統計的問題,極端值先不討論。

COVID傳染途徑

還是以空氣、飛沫傳染為主,人跟人近距離接觸比較容易傳染。表面接觸傳染似乎沒有想像中常見。勤洗手、環境清潔當然很重要,但是不用過度恐慌而反覆一直消毒等。我常看到新聞時常有地區性大消毒的活動,甚至時常噴灑漂白水在大馬路上,但我從來沒有聽過有人因為「踩到」新冠病毒而被傳染的,似乎有點過度擔心。把門把、手機等高頻率接觸點消毒即可。寬敞、通風的場所就非常重要,要避免密不通的場所。如果是在運動場運動,在太陽照射下,有良好通風,跟人保持一定距離,這樣基本上是很安全的。

什麼叫確診?

在此次疫情爆發之前,時常看到境外確診者,常常沒有症狀,也許在國外一陣子前染過病,到台灣篩檢陽性,或甚至是隔離14天後期滿然後自主申請檢驗然後被確診,那些人的通性都是CT值很高(>30),抗體早就已經產生陽性,這代表,他們早就被感染了,他們某種程度已經免疫了,PCR測出來的只是死掉的病毒片段被檢驗出來,其實沒有什麼傳染力不用太擔心。CT值代表要複製病毒片段多少次才能被檢驗出來,所以CT值如果很高,代表病毒片段實在是太少了,要一直複製到30次以上才有辦法被檢驗出來,有個小篇的NEJM韓國研究(2)指出CT值在28.4以上病毒培養都培養不出來,所以CT>30其實根本不用擔心。這種沒有什麼臨床意義的病例,是否有需要每個人都送去負壓病房隔離,我認為是很需要商榷的,我很難想像這些人既沒有症狀,也沒有傳染力,到底是要住院做什麼治療?如果疫情不嚴重就算了,但國內疫情持續升溫,這可能占用醫療資源讓有需要的人無法住進醫院,那問題就大了。現在已經是2021年五月了,早已不是2019年12月或2020年一月,COVID已經不是神秘的病毒了,我認為需要用科學方法對待隔離這件事。然而此次境內社區感染,很多都是有症狀且CT值低(10-20幾),這些人就是剛被感染,這些才是真正有意義的確診者,這些是最要小心的族群。

檢驗

PCR是1980年代就發展出來的一種檢驗技術,這不是什麼酷炫的科技也不是昂貴的檢查,任何一個檢驗,結果是死的,判斷是活的,如果有偽陽性或偽陰性問題,都可以再重複檢查。臨床判斷不能忽略。如果覺得重複檢驗費太貴,那問題應該是為什麼此項檢查會這麼貴,而不是懷疑其檢驗的必要。COVID都可以無症狀,如果懷疑COVID,不要用猜的,要用驗的。

非嚴重COVID病人

我不知道之後疫情會怎麼變化,但如果疫情非常嚴重在社區散開,那輕重症分流就會很重要, 多半人感染了實際上只有輕症而已,COVID不是黑死症!!希望台灣可以不要有獵巫的行為對患者指指點點。台灣醫療器材法規似乎很嚴格?在美國藥局或網路上隨便很容易可以買到手指的血氧機(pulse oximetry)一台很便20-30美金而已,因為COVID本身是病毒,意思是大部分還是症狀治療為主,如果沒有缺氧hypoxia,那其實就沒什麼醫療治療可以做了,所以發燒等症狀還是吃退燒藥為,那在家用血氧機監測自己氧氣濃度,沒有缺氧其實就可以不用擔心。不過高危險族群還是會建議給單株抗體看能不能趕快中和病毒導致不會演變嚴重。如果嚴重病人在ICU插管住院甚至一個月以上,其實也跟COVID無關了,因為肺部已經嚴重受損,高品質的ICU照護就會是關鍵(回歸到一般內科的基本治療)。

Variant (變異病毒)

COVID病毒跟其他常見流感病毒一樣,越多人被感染,病毒一直複製,外膜就容易產生片段的變異,所以本質還是同一個病毒,因此我不喜歡用變種病毒這個名稱,我比較喜歡講變異。不管是英國或南非病毒,他們並不會使感染後的病人變嚴重,但是變異病毒的傳染力確實比較強,也可能讓疫苗效果比較不好,但是目前看來疫苗對英國變異病毒還是有效的。我認為未來的世界可能會需要每年都打COVID疫苗,就像流感每年都會變,每年都該打流感疫苗,任何人終究都需要打COVID疫苗,在這地球村就是不可能不打,除非你永遠關起來不要跟外界的人接觸。阻止病毒繼續傳播的最好方式就是疫苗。如果可以,我希望全世界70億人現在都注射好疫苗,一兩個月後COVID大流行就會終結。為什麼COVID一直流行,就是因為全世界疫苗施打太緩慢,太多人猶豫不決。越慢打疫苗,病毒一直在複製,一直複製的結果就是又產生變異,到時候疫苗又漸漸失去效果,大流行又要重來一輪。

COVID後遺症

有部分人得到COVID後,儘管已經康復沒有病毒感染的跡象,但還是有持續的症狀特別是疲憊、思慮不清、運動一下就很累需要停止、焦慮、嗅味覺異常等甚至到六個月以上之久,此為“Post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection” (PASC)。PASC是一個真實的疾病國外很多人都有類似的問題,多半好發年輕女性30-40歲左右,可能跟免疫反應有關,一系列的血液或抽血檢查多半都正常,卻有持續的症狀且都得過COVID,他們一般都沒有嚴重COVID疾病,多半輕症且不需要氧氣。目前沒有特別好的治療方式,症狀治療為主,時間久了多半慢慢改善緩解,可能需要多方專科(包含精神科)一起幫助病人。

兒童

小孩子也會得到COVID,他們症狀多半比較輕微,但是說小孩子得到都不會有事也不是正確的。有部分小孩得到病毒急性感染也可能會嚴重到插管,因此不能因為多半無症狀或症狀輕微就掉以輕心。小孩子常常造成家長或成人的感染來源,就算小孩子沒什麼事但是如果傳染給家裡長輩可能導致長輩嚴重生病,因此這部分公衛預防也很重要。另外小孩比較可能因為COVID的併發嚴重疾病叫做Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C),在美國我們讀MIS-C為”Miss C”,MIS-C並非病毒急性感染導致的疾病,實際上多好發兒童感染後一個月後,其症狀表現如川崎病(Kawasaki disease),這些病人說不定COVID PCR都已經陰性,因此不需要給remdesivir等抗病毒藥物,這比較像免疫發應引起的全身發炎反應,處置方法類似Kawasaki disease,給IVIG(免疫球蛋白)、Aspirin(阿斯匹林),要做心臟超音波Echo。成人也可能會有MIS-A (A=adult),但是成人科醫生對川崎病經驗不足也許比較容易漏掉。目前僅有美國Pfzier疫苗降低施打年齡到12歲以上,其他疫苗還沒有開放讓兒童施打。

孕婦

孕婦如果感染到COVID多半還是輕症為主,但是部分病人會有比較糟的預後。所以如果能盡早接種疫苗,還是多一點保護。目前沒有證據疫苗會對流產或胎兒有不良影響,實際上很多新生兒的血液可以測得對抗COVID的抗體,意思是說如果媽媽有打疫苗,新生兒也會間接打到疫苗,其實對兩方都是好事。如同之前所說AZ有可能導致某些罕見血栓,而這個又比較好發較年輕的女性,是一個要衡量的點。除了血栓,孕婦因為在很多臨床試驗會被排除所以沒有做大規模的試驗,但各大婦產科醫學會偏向鼓勵孕婦施打疫苗,病人需要知道潛在風險,孕婦打了疫苗也不用太恐慌,如果疫情嚴重施打可能還是利大於弊。

疫苗

現在全世界有四家有效的疫苗:Pfizer和Moderna是mRNA疫苗,AZ和JNJ是腺病毒載體疫苗。這四種都非常有效,重症死亡率保護都非常的好。疫苗最重要的是防止死亡,不是打了就一定不會被感染。實際上COVID大部分的人被感染了只有輕度或無症狀,但是有些有危險因子的人(COVID特別喜歡攻擊老年人,肥胖,糖尿病者)可能產生嚴重肺部纖維化而至死亡。如果今天全世界的人都打滿疫苗,有些人也許還是會有感染或輕微症狀,但是到時候就不會有人擔心,因為跟感冒一樣,沒什麼大不了的!今天還在擔心那些輕微副作用(發燒、頭痛、疲憊、肌肉痠痛這些真的是無關緊要1-3天就會消失的副作用),那你就失去了大局觀。絕大多數的人都沒有出現嚴重副作用,甚至在國外都有過敏案例用漸加劑量還是把第二劑疫苗打齊的記載(3)。打疫苗很多人當然會有不舒服反應,但是這些是可以接受的,因為打疫苗本來就不是要打舒服的,打了針會不會舒服一直都不是打疫苗的考量點,無論無何你這輩子終究是要打COVID疫苗的,早打就早有保護力,就不會一直擔心會不會被感染。我認為能早點打疫苗就是好事,任何上述四種疫苗都非常的好,真的不需要挑,沒有打就是沒有防護力,與其思考70-95%的差距,不如想0-70%的差距,沒有打疫苗病毒可以長驅直入,有疫苗你平常沒有太多病史或免疫問題,你要死於COVID的機率會非常非常的低。打疫苗不是大學聯考,去計較一兩分的差距,每個疫苗臨床試驗的基準點都不一樣,沒辦法拿純數字去比較。美國人做事慢,非常沒有效率,有在美國生活過一定知道這點,然而美國疫苗是在FDA星期五通過,星期一就開打,這點就非常有效率,真的覺得美國政府在打疫苗這件事上面比台灣更有決心。看到很多人因為疫情爆發終於願意趕快打疫苗了,這也算好事,雖然在過去兩三個月早就可以做的事,真的是有點可惜。我真的很希望疫苗覆蓋率可以再高一點。另外免疫力不全者或老人、安養院居民,其實是最需要施打疫苗的對象,因為他們一旦得到COVID死亡率最高,這些人施打疫苗反而最不會有任何症狀因為他們免疫反應力弱,就算是施打了mRNA疫苗還是可能無法產生足夠的抗體,因此他們還是要戴口罩等特別小心,他們是所謂”breakthrough infection”(突破感染)最常見的族群。這也是為什麼我建議一般人有什麼疫苗就先打什麼,因為對一般人來說現有疫苗保護力其實就很夠了,根本不用區分保護力高低基本上打滿了都可以非常有效預防重症,至於高危險族群他們更不能承擔沒有疫苗去保護的風險下,總之就是建議趕快施打。

疫苗副作用

常見副作用就不說了,發燒頭痛疲憊肌肉痠痛等,這些不應該是你不打疫苗的理由。有些人可能淋巴腫大但是不嚴重且看運氣。立即過敏反應極度罕見。一般人不需要預防性吃退燒藥,如果有發生發燒或疼痛等再吃止痛退燒藥就好(普拿疼acetaminophen or NSAIDs)。

現在要談談血栓。AZ或JNJ腺病毒載體疫苗有一個非常罕見(約十萬到百萬分之一)但可以是嚴重的副作用就是血栓問題。這邊的血栓並非腿部因久不動而產生的靜脈栓塞(DVT)或肺栓塞(PE),而是會產生類似Heparin-induced thrombocytopenia (HIT)的原理,身體產生platelet factor 4 (PF4)抗體跟heparin結合消耗血小板導致的血栓問題,然而這些人都沒有接觸過heparin類藥物,所以因為疫苗導致的血栓病有一個新的病名叫做Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia (VITT),這比較類似自體免疫反應,常發生在年輕女性,過去可能沒有什麼明顯病史或血栓問題,在打了AZ或JNJ疫苗,一般在兩個禮拜左右發作(時間相對短,長一點可能一個月),血栓產生部位有可能是在splenic vein or cavernous venous sinus,所以病人也許會有肚子痛、頭部腦神經異常,動眼神經異常,視力異常,等問題。如果是腦內血栓影像診斷甚至要靠Magnetic Resonance Venography (MRV),血液檢查要驗HIT panel (PF4 or serotonin release assay)。相信很多台灣醫師可能根本沒有驗過HIT,因為東方人血栓問題不大,這對我們來說也是好事所以更加肯定疫苗風險是很低的。臨床醫師警覺性要很高。疫苗副作用通報系統要很完善才行。治療方式不可以用傳統heparin類的抗凝血劑,enoxaparin這些常見的都不行。可以使用Argatroban,Fondaparinux,或DOAC (Apixaban, Rivoraxaban)這類。還可以用IVIG治療。所幸國外的案例多半治療後無大礙。

COVID的治療,現在有什麼?

  • 剛確診沒多久,最好前48小時內,如果屬於高危險族群(病人本身身體比較差者),打單株抗體(monoclonal antibody)效果最好,可以預防病情的進展,在美國有很多藥物施打中心(infusion center),或有些急診也可以打,抗體趕快中和病毒。美國現在有Regeneron藥廠的Casirivimab/imdevimab跟Lilly藥廠的Bamlanivimab/etesevimab。(註:台灣似乎沒有此藥物)
  • Hydroxycholoroquine奎寧在2020年三月美國疫情剛爆發甚至世界各地都很常用,多個研究出來結果就是沒有用,現在已經不再使用於COVID病人。
  • 慎用抗生素:在2020年三月幾乎每個人因為COVID住院都會給azithromycin等抗生素,因為臨床上病毒性肺炎跟細菌性肺炎都很類似。但是發現COVID剛發病時很少同時有細菌感染,如果病人只是乾咳,沒有痰,胸部X光(CXR)或電腦斷層(CT)很典型就是雙側毛玻璃陰影的型態(bilateral GGO),沒有局部實變化consolidation(型態偏向局部細菌肺炎感染),其實可以不用上抗生素。一般細菌性感染多半發生在ICU病患、插管者、住院住兩三個禮拜以上者,這些再好好考慮。不應該每個人得到COVID就給抗生素。
  • 瑞德西偉Remdesivir IV for 5 days (200 mg*1 day, then 100 mg*4 days)在美國算最常用的抗病毒藥物,如果有氧氣需求患者一般都會給,研究顯示可縮短住院天數(儘管WHO不建議使用因為無法降低死亡率且費用是主要考量因素) (4,5),注意肝指數可能升高需要檢測,攜帶remdesivir的cyclodextrin需要靠腎臟清除所以如果eGFR<30可能不能使用,但是洗腎可以清除所以洗腎患者又可以使用
  • Dexamethsone 6 mg IV or PO for 10 days: 新英格蘭期刊(nejm)上大名鼎鼎的recovery trial顯示(6),對於重症患者(需氧或插管者)有助於降低死亡率,特別是插管者幫助最大,因為可以避免免疫風暴過度激化導致急性呼吸窘迫症(ARDS),如果病人不需要氧氣輕症患者,給dexamethasone(類固醇)是無用的,請勿濫用類固醇。
  • 氧氣目標不一定要100%,如果病人沒有特別覺得喘,SpO2維持在92-96%左右其實也可以(7)。跟2021年3月做法不一樣的事,避免早期插管!插管可以避免最好,一旦插管就很難拔管,俯臥(肚子貼地臉朝下)prone position對於血氧維持還是非常有效,high flow nasal cannula (HFNC)高速鼻氧氣管對於維持血氧也很有效,這些都可以避免走入插管這一途。
  • Tocilizumab (8): 2020年3月很多人用,後來研究說沒有用,最近又捲土重來越來越多研究看似有用。Toci(在美國常這樣簡稱)是IL-6 inhibitor,可以抑制免疫反應也是想避免走入發炎激素風暴(cytokine storm),先前研究結果會失敗可能跟使用時機最有關,因為不是每個病人都可以給,而是建議在氧氣需求量一直增加,已經到只用非侵襲式氧氣治療(HFNC或BiPAP)這種階段隨時要被插管這種階段可能會比較有用,而且至少給過類固醇(上述的dexamethasone)24小時還是一直惡化再給。
  • 小心菌血症甚至黴菌感染:這些是指ICU重症患者,他們可能產生MRSA or MSSA bacteremia, Candidemia等,如果住院有發燒,該做的血液培養還是不能少。甚至有些病人肺部產生Mucormycosis or Aspergillosis的關聯性世界各國有越來越多的paper報導。
  • Ivermectin是用來治療寄生蟲的藥,有些人腦筋動到ivermectin做研究有小部份說對COVID有幫助,但是美國感染科醫學會(IDSA)的建議是不要例行性的使用ivermectin治療COVID,只建議用在臨床試驗的情況。個人覺得用治療寄生蟲的藥來對抗病毒學理好像沒什麼道理應該不會有用。
  • 深部靜脈栓塞預防(DVT prophylasix): 在美國不管什麼原因住院,沒有明顯禁忌症基本上都會每天低劑量皮下注射抗凝血劑enoxaparin SQ 40 mg daily預防DVT,這個是在COVID疫情之前就一直這樣。COVID的其中一個致病機轉是因為他容易形成微血栓(microthrombi)堵塞肺部導致缺氧甚至是到處形成深部靜脈栓塞(DVT)或肺栓塞(PE)。然而研究顯示(9),給中劑量的抗凝血劑(enoxaparin, 1 mg/kg daily)對於預後沒有影響,所以目前美國還是建議COVID病人住院給DVT預防劑量即可,不需要提高劑量。然而我知道台灣或者說東方人的血栓機率本來就低於西方人,因此本來在台灣住院病人就沒有用enoxaparin DVT ppx的習慣,但我還是會建議要定期檢查病人有沒有什麼症狀,驗d-dimer,如果有升高可能要小心DVT 或PE,如果真的有還是要給治療劑量。另外有研究指出(9),COVID病人中,有在使用阿斯匹林(aspirin)者對預後也許有幫助,這可能需要更多證據來證明是否需要例行性的給予,目前在美國是不會給所有COVID病人阿斯匹林的。

後記

算是一年後的一篇心得文章,在美國紐約2020年3月我們走過最可怕的多次熔斷潮,紐約當時宛如空城,時代廣場空無一人,空氣中彷彿都有高濃度的病毒,ICU要擴張三倍,整間醫院只有COVID病人相比,現在怎麼樣台灣情況都好得多,而且現在有疫苗,有更多對病毒的認識,少了很多未知,我們現在更多知道什麼藥物有用,什麼沒有用,可以少走很多冤枉路。我對台灣人高水準的國民素質很有信心,多半人都很願意戴口罩也配合,疫情肯定不會太差。冷靜準備,有疫苗趕快打。看著歐美在疫苗施打後疫情逐漸散去,台灣也不可能永遠用高壓圍籬,非常”old school”的”2020年”防疫方式一直下去,最有效控制疫情還是要靠疫苗,希望全球大流行可以趕快結束。

Reference

  1. (1) Johansson MA, Quandelacy TM, Kada S, et al. SARS-CoV-2 Transmission From People Without COVID-19 Symptoms. JAMA Netw Open. 2021;4(1):e2035057. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.35057
  2. (2) Kim MC, Cui C, Shin KR, et al. Duration of Culturable SARS-CoV-2 in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(7):671-673. doi:10.1056/NEJMc2027040
  3. (3) Mustafa SS, Ramsey A, Staicu ML. Administration of a Second Dose of the Moderna COVID-19 Vaccine After an Immediate Hypersensitivity Reaction With the First Dose: Two Case Reports [published online ahead of print, 2021 Apr 6]. Ann Intern Med. 2021;L21-0104. doi:10.7326/L21-0104
  4. (4) Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med. 2020;383(19):1813-1826. doi:10.1056/NEJMoa2007764
  5. (5) WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021;384(6):497-511. doi:10.1056/NEJMoa2023184
  6. (6) RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(8):693-704. doi:10.1056/NEJMoa2021436
  7. (7) Barrot L, Asfar P, Mauny F, et al. Liberal or Conservative Oxygen Therapy for Acute Respiratory Distress Syndrome. N Engl J Med. 2020;382(11):999-1008. doi:10.1056/NEJMoa1916431
  8. (8) Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021;384(1):20-30. doi:10.1056/NEJMoa2030340
  9. (9) Osborne TF, Veigulis ZP, Arreola DM, Mahajan SM, Röösli E, Curtin CM. Association of mortality and aspirin prescription for COVID-19 patients at the Veterans Health Administration. PLoS One. 2021;16(2):e0246825. Published 2021 Feb 11. doi:10.1371/journal.pone.0246825

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