早期基因療法與兒童罕見疾病

文章發表:2018/09/10

黃浥暐

壹、新訊快遞*

一項針對罕見兒童腦部疾病的基因療法試驗,卻不可避免地為一個家庭同時帶來快樂和心碎。此研究在義大利San Raffaele Telethon基因療法研究所進行,正逐步證明可以有效地阻止異染性腦白質退化症(Meta-chromatic leuko-dystrophy,MLD),一種在兒童時期發作的遺傳性疾病,可破壞大腦的白質導致癱瘓和失智。

該療法主要的策略為將所缺失基因的單個正確版本添加到兒童的骨髓細胞中,但它只有在症狀出現之前才能發揮作用,大多數兒童被診斷時通常為時已晚。例外情況是家中已有一個患病的孩子,這警示了其他尚未發病的弟妹或許具罹病風險,然後能提早進行遺傳和生化測試,以確認是否存在疾病威脅。「這無疑非常痛苦:必須失去一個孩子才能拯救另一個」美國MLD基金會主席Dean Suhr說。 「這不是應該讓父母做出的決定…但這就是在這次臨床試驗中多次發生的事情。」

貳、評析

異染性腦白質退化症(Meta-chromatic leuko-dystrophy,MLD)是一種罕見疾病,在全世界的發生率約四萬至十六萬之一。疾病的產生與一個名為ARSA的基因缺陷有關,當從父母身上遺傳兩個錯誤版本時,將使患者不具任何可作用的基因,故無法製造一種酶來分解神經細胞中的硫苷脂(sulfatides),造成硫苷脂堆積於神經系統中並妨礙髓鞘(myelin)的生成,逐漸破壞受髓鞘包覆的白質區,影響遍及中樞及周邊神經系統,使病患從智能、感官、臟器功能以至於肢體的活動與感覺功能皆逐漸惡化,最終步入死亡。其中最常見的型態為晚期嬰幼兒型(late infantile form),也是病情惡化最快的類型,通常在2歲開始出現語言及行動能力退化等病徵,且無法存活至兒童期之後。目前而言,亦無任何有效的治療方式[1]

基因療法帶來希望

2010年,在義大利全國性電視節目募捐的支持下,位於米蘭的基因治療中心(San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy)啟動了一項針對MLD基因療法的臨床試驗。接受治療的兒童先將一些骨髓取出,以便醫生使用病毒將正確版本的ARSA基因插入這些骨髓細胞;接著讓這些兒童服用白消安(busulfan)破壞骨髓,最後再將被修正的骨髓細胞重新置入。有部分被修正的骨髓細胞可進入大腦,並在大腦分化為可製造ARSA酶的神經膠質細胞(glial cell)。

2016年6月,研究團隊在知名醫學期刊《刺胳針》(Lancet)中展示了9名兒童的治療成果:在後續追蹤的18到54個月期間內,他們成功地阻止了其中8人的疾病進展,甚至使部分兒童已達到學齡期卻完全沒有發病[2]。儘管現在宣布能永久性治癒此疾病還為時過早,因為孩子們並未被追蹤足夠長的時間,但至少已大幅延遲了疾病的發病時間。此療法也是第一種以「預防」為目標的基因療法,幾乎與疫苗相似,若在嬰兒早期施予治療,即可在兩歲左右出現可怕症狀之前凍結或完全阻止疾病的快速發作。

一個家庭中必然的失去

儘管許多父母渴望自己已經出現症狀的孩子能夠參與這項臨床試驗,但治療需要至少數月才能產生效果,如果病患的大腦已經快速衰退,治療預計不會有太大幫助。為了滿足參與試驗的條件,必須在症狀出現前找到具有ARSA基因缺陷的孩童,通常是家中已有一個較年長且患病的孩子,這警示了其他尚未發病的弟妹或許具罹病風險,然後能提早進行遺傳和生化測試,以確認是否存在疾病威脅。

此外,同樣患病的手足能為試驗提供珍貴的研究數據,因為染色體繼承了完全相同的DNA錯誤、大致相似的基因組成,故可作為特別有力的對照組,顯示出未經治療的確實情況,以及相比之下經治療後的復原情形。但令人心碎的是,扮演前哨角色的年長手足註定無法獲得治療。該研究報告特別提及這些死去但為弟妹帶來試驗機會的孩子:「紀念Baily,Valentina,Carlos,Dennis,Liviana,Mustafa,Randa和Amany」它寫道。

未來:新生兒篩檢搭配早期基因療法

為了避免這樣的悲劇不斷發生,解決方法之一是將MLD加入出生時進行篩檢的罕見疾病清單中,這樣患病的孩子就可以儘早被發現並有機會接受基因療法,且接受基因替換的時間越早效果越好。其他遺傳疾病的基因療法亦可遵循同樣模式,使未來的基因療法扮演如兒童疫苗一樣的角色。2016年5月,在美國華盛頓州開展的一項前導研究,即針對是否可以將MLD作為該州新生兒篩檢的一部分進行探討與測試[3]。在美國,新生兒篩檢以腳跟棒取血來檢驗大約30到50種的代謝疾病,這種廉價的公共衛生測試無法包含DNA測試,而是在血液中檢測硫苷脂(sulfatides)濃度,但目前尚不清楚這種檢測的準確程度,必須進行更多研究來確認。

2018年5月,MLD的基因療法(產品名:OTL-200)已獲得美國FDA的「兒童罕見疾病認定」(The Rare Pediatric Disease Designation),可以加速其在FDA的審查與核可流程[4]。除此之外,有越來越多的基因療法陸續獲得上市核可,顯見基因療法正在經歷從科學理論到臨床運用的歷史性跳躍。基因療法有機會在一次性治療下根除許多毀滅性疾病,為過去許多無藥可治的罕見疾病帶來無窮希望。儘管目前許多基因療法的安全性問題與高昂價格使其尚無法被廣泛運用,但在不遠的未來,基因和細胞治療可能會變得像今日所有藥物、輸液和疫苗一樣普及與重要。

註釋

  • Antonio Regalado, Gene Therapy Trial Wrenches Families as One Child’s Death Saves Another, MIT Technology Review, July 20, 2016. https://www.technologyreview.com/s/601932/gene-therapy-trial-wrenches-families-as-one-childs-death-saves-another/?utm_medium=social&utm_source=facebook.com&utm_campaign=owned_social (last visited Aug. 20, 2018). 返回內文
  1. 美國國衛院(NIH)網站:https://ghr.nlm.nih.gov/condition/metachromatic-leukodystrophy#  返回內文
  2. Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, et al. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet 2016;388:476-487  返回內文
  3. https://www.thecalliopejoyfoundation.org/single-post/2016/05/27/Pilot-Study-for-MLD-Newborn-Screening-Launches-in-Washington-State-1 (Last visited: 08/27/2018)  返回內文
  4. https://www.myelin.org/2018/05/orchard-therapeutics-otl-200-receives-rare-pediatric-disease-designation-from-fda-for-treatment-of-metachromatic-leukodystrophy/ (Last visited: 08/27/2018)  返回內文

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