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美國醫院協會針對FDA提供預防和處理藥物短缺之建議

文章發表:2020/03/23

劉依俐

摘要

美國食品和藥物管理局(簡稱FDA)對缺乏致命的癌症藥物鹽酸多柔比星脂質體注射液(Doxil)做出反應,採取了兩個緊急措施來增加供應。首先,它允許Ben Venue Laboratories使用另一種未經批准的製造工藝來分配一批Doxil,FDA通過同意法令提供了有限的批准。藥物短缺最近引起了人們的關注,部分原因是由於瑪麗亞颶風造成的波多黎各醫院缺乏靜脈注射生理鹽水產品。AHA確立了6個立法建議和9個監管建議以供FDA參考,從美國醫療體系和衛生系統的角度來看,建立藥物短缺經驗。立法建議中要求擴大製造商目前的短缺報告要求,為製造商制定應急計畫、多餘生產線的新激勵措施,並要求製造商向FDA披露生產地點,以及聯邦機構評估藥品短缺是否可能對國家安全構成威脅等。該協會還確定了針對行業最佳實踐的四項市場建議。這些措施包括鼓勵早期和持續的多方利益相關者互動,每年更新藥品短缺補救計劃,並重點關注廣泛使用和重要的藥品等。

正文

美國醫院協會(AHA)針對美國食品和藥物管理局(FDA)的修法規範提出了立法和監管建議,以解決「藥物短缺的嚴峻挑戰」。FDA最近開展的工作包括2018年新的藥物短缺工作組和擴大從外國生產線臨時進口某些藥物的工作。

在2019年一開春的頭2個月,FDA對缺乏致命的癌症藥物「鹽酸多柔比星脂質體注射液(Doxil)1」做出因應,採取了兩個應變緊急措施以增加藥物供應。首先,允許Ben Venue2實驗室使用另一種未經批准的製造技術來配給一批鹽酸多柔比星脂質體注射液;FDA通過法令提供了有限制的批准流程方案,並使用快速批准程式,允許脂質體多柔比星(Caraco)3製藥實驗室有限公司4生產稱為康利斯微脂粒注射劑(Lipodox)5的仿製鹽酸多柔比星脂質體注射液。6

FDA利用機構權力授予「執法自由裁量權」(Discretionary power)7並建立一些藥物如Caraco即脂質體多柔比星的快速批准程式,緩解了一些藥物短缺問題。8即使如此,美國重要藥物之短缺仍然嚴重,FDA的短缺藥物名單仍然很長。FDA對Doxil短缺的回應說明了其影響範圍的局限性,Doxil在3月底仍處於FDA關鍵藥物短缺名單上。該清單沒有說明短缺可能何時結束,也沒有人知道2019年初FDA採取的步驟的所有細節,更不用說所帶來的影響。9

美國健康與安全計劃(ASHP)藥物短缺資源中心協調員Bab E. Benjamin、BS Pharm表示,FDA與Ben Venue簽署的同意令「有些與眾不同」。Ben Venue顯然被允許在1月生產一批Doxil而在3月開始另一批生產線,而不是被下令拒絕執行行動(通常由FDA使用以允許製造商在設施問題仍然存在時重新啟動生產線)。關於最近FDA批准的Caraco仿製藥的供應情況,公司發言人Mira Desai稱,Caraco在美國食品藥品管理局批准該藥在美國批准後15天開始生產Lipodox。但是,她拒絕分享有關Lipodox正在製作的數量的詳細資訊,因此FDA對Doxil短缺的反應在多大程度上改善了危急情況,這一點尚不清楚。10

阿斯利康製藥11之良好生產規範(GMP)合規和品質保證體系總監Susan B. Joseph說:FDA可能希望更清晰地瞭解所需資訊和/或其他措施,以幫助公司提供更準確的藥物資訊短缺帖子。她是許多製藥行業高管之一,敦促FDA使用該機構2012年安全和創新法案(FDASIA)中的條款來加強其努力。

由於預計藥物短缺將持續一段時間,因此能夠盡可能更快地緩解藥物短缺,這當然是一個有價值的目標。為此,藥物協會(GPhA)正在開發一個名為「加速恢復計畫」(ARI)的計畫。 ARI將透過向FDA提供GPhA認為將使FDA員工「更有效和更有效地加速短期關鍵藥物的恢復」的資訊來嘗試緩解藥物短缺的痛苦。

ARI的一個關鍵要素是:競爭者之間達成協議,以編制一般情形下被視為敏感的生產資訊。 GPhA計畫聘請IMS Health Inc.從短供藥製造商處收集有關其當前和預計的生產和供應計畫的資料。國際監測系統將利用這些資訊以及目前收集的市場資料,分析某種藥物的預期供應量是否/在多大程度上可能達不到未來幾個月的預計需求量,然後將該資訊提供給FDA。

提前通知供應短缺,或一旦發展就迅速對其進行補救是一回事 ; 防止短缺又是另一事件。 FDA拋出的一個選項是「合格的合同製造商」計畫 ; 如果發生短缺,公司基本上可以「standby」,並可以迅速部署以生產此些供不應求的藥品。美國衛生和人類服務部(DHHS)已經有一個類似的計畫「生物醫學高級研究和發展管理局(BARDA) 」,它涵蓋了相對穩定和有限數量的藥品。另一個有助於防止短缺的選擇可能是建立由私營企業管理的國家醫療材料儲備計畫(NMMRP)。緊急情況NMMRP可以合併到戰略國家儲備(SNS),由美國疾病控制和預防中心(CDC)資助,由聯邦政府與當地公共衛生部門共同管理。 SNS擁有大量的藥物和醫療用品,以保護美國公眾如果發生嚴重的健康緊急情況(如恐怖襲擊,流感爆發或地震)而將導致當地供應短缺的情形。在2013年3月,美國政府問責辦公室(GAO)報告了DHHS和CDC在管理SNS及醫院準備計畫,以及公共衛生應急準備(PHEP)兩個基金計畫方面的表現。但含蓄說來,這並非是一份光榮的執行成果報告。

醫政首席運營官Jim Rush12提出,疾病預防控制中心每年在SNS計畫上花費超過10億美元,這取決於通過當地公共衛生辦公室分發藥物。他聲稱,有一種觀點認為,要將這筆資金轉交給私營企業進行管理,並允許私營實體運行聯合SNS和新的國家醫療材料儲備計畫(NMMRP),專門用於治療危重的抗癌藥物和其他藥物。將部署私人分配系統,而不是依靠聯邦DHHS衛生系統來分配藥物。鑒於對保質期和效力的擔憂,將關鍵藥物保存在庫存中並不像將石油儲存在戰備補給中那麼簡單。賦予FDA權力,以便快速檢查出售短供藥的外國製造商(也許在美國未獲批准)可能會有所幫助,尤其是在目前的聯邦人員減少預算的環境。

AHA確立了6個立法建議和9個監管建議以供FDA參考,從美國醫療體系和衛生系統的角度來看,建立藥物短缺經驗。立法建議中要求擴大製造商目前的短缺報告要求,為製造商制定應急計畫、多餘生產線的新激勵措施,並要求製造商向FDA披露生產地點,以及聯邦機構評估藥品短缺是否可能對國家安全構成威脅等。此舉是對FDA在2018年11月公開討論會議前徵求外界提案之回應,FDA參與會議討論系統性原因並其後提出預防或減輕藥物短缺的建議,公眾意見徵詢期間結束後,AHA約從民間業者徵得70份意見書13

聯邦貿易委員會在對製藥公司提出的合併和收購進行審查時應該包括藥物短缺的潛在風險,AHA卻認為國會應「制定立法,要求醫療設備製造商在某些醫療設備中斷或停止使用時通知FDA,以及管理藥物所需的設備 」,從為製造商製造激勵措施,到生產供不應求的藥物以防止生產設施(Facilities)關閉,監管建議的範圍廣泛。14

AHA認為,FDA應該通過縮短周轉時間,改進和標準化FDA審查流程,以便在關閉設施(Facilities)之前發現問題來改進當前良好生產規範(cGMP)法規15的執行流程。另AHA並認為對製造商採取之糾正措施進行更為快速的審查,將有助於縮短供應中斷的持續時間。其他包含將美國衛生系統藥劑師名單納入FDA名單藥物短缺,制定一系列藥物重要性分級,減少藥物浪費,並在美國聯邦緝毒局內設立臨床事務辦公室。AHA還呼籲該機構考慮FDA批准程式( )如何有助於緩解或加劇美國現有的藥物短缺問題。 「美國食品和藥物管理局一直在協助藥品製造商尋找機會合法銷售目前市場上沒有獲得FDA批准的『老式產品』」AHA指出。然而外界也有聲音擔心這些措施將使廣泛使用但尚未批准的藥物,為符合現行FDA要求所作的努力,而導致藥物短缺。16

AHA還確定了針對行業最佳實踐的四項市場建議。 這些措施包括鼓勵早期和持續的多方利益相關者互動,每年更新藥物短缺補救計劃,並重點關注廣泛使用和重要的藥品等。藥物短缺最近引起了人們的關注,部分原因是由於瑪麗亞颶風17造成的波多黎各醫院缺乏靜脈注射生理鹽水產品。18

另外對複合藥物的持續召回,凸顯了FDA希望制定監管和執法計畫以確保只有優質產品到達醫院患者的重要性。 FDA專員Dr. Margaret Hamburg醫學博士建議採用新方法。2018年12月,美國食品藥品管理局在馬里蘭州羅克維爾召開會議,以獲得國家藥房官員對其應該採取的方向的意見。如果Dr. Hamburg要啟動她的三層體系,這將區分「傳統」和「非傳統」複合體,那麼國會立法可能是必要的。19

擬議的系統嚇到了醫院社區的一些人。美國醫院聯合會(FAH)總裁兼首席執行官Chip Kahn表示美國醫院聯合會不喜歡「傳統」醫學術語的含義。並表示這樣的術語是不精確的,假定對整個藥物製造過程有共同的理解前提,該語言也沒有區分大規模製造商和醫院通常的患者特定複合或混合的做法。20

美國食品和藥物管理局已經在其現有的監管結構下打擊複合供應商。今年2月,Dr. Hamburg撤回了2005年授予PharMEDium Services,LLC(一家主要的複合製造商)的臨時批准,該批准將大宗複合藥物運往醫院,而未接受醫院患者的單獨處方。位於伊利諾州Lake Forest的PharMEDium最初承諾對他們運送的藥物使用條碼,以便最終每種藥物都與特定的醫院患者相關聯。在給PharMEDium的一封信中,漢堡博士寫道:PharMEDium似乎沒有始終如一地實施和維持我們願意行使「執法自由裁量權」的條件 - 將公司的複合藥物與接受它們的特定患者聯繫起來。21

Dr. Hamburg的計畫可能會使任何製造業企業更難以批量運送藥品到醫院。如果這種做法不是非法的,那麼醫院和複合醫院仍然會有新的環節。Dr. Hamburg計畫設想各州規範小規模藥房複合,收到個別處方並提供個人劑量。FDA將規範製造業,其中數量是在預期的基礎上運輸,通常是跨州。然而,新的第三類(非傳統複方)可能包括有醫療需求但會帶來更高風險的藥物—必須解決產品的無菌性,產品的數量以及複合藥物是否在州際運輸。22

對複合原料藥運輸實施新限制的制度可能會迫使醫院增加自己的複方。如果發生這種情況,由於藥物量高或其他因素,它可能會使醫院進入非傳統監管類別。然後,醫院可能會面臨新的聯邦法規要求,也許是遵守美國藥典(USP)指南23USP 795和USP 797等章節24之要求,這將需要資本支出和可能的額外人員配備(USP <795>涉及複合非無菌產品的要求; USP<797>,無菌製劑的要求)。25藥物配製允許為具有臨床需求的患者創建藥物,這些患者是市售的食品和藥物管理局批准的產品無法滿足的。然而,不同類型的複合具有不同的風險,這可以通過對藥物的製造和儲存方式應用適當的品質標準要求來減輕,以防止危險的污染或其他問題,所有的複合都要遵循USP的規範,USP建立從業者用於始終如一地生產高品質複合製劑的程式和方法。26

阿肯色州藥學委員會執行主任,醫學博士John Clay Kirtley說:雖然許多醫院擁有良好的複合設施,但許多其他醫院根本沒有工作人員,資金,時間或物理設施來完成所有複合和混合需求。阿肯色州的醫院由衛生部、藥房委員會進行檢查。我們與多家醫院合作,更新其物理設施,以符合USP對無菌產品的更新,我們需要制定明確的行動計畫以確保合規性。27

然而,如果FDA決定對其複方進行監管,醫院配藥的流程將會推遲。美國健康系統藥劑師協會聯邦法規事務主任Christopher Topoleski表示,聯邦監督基於醫院的複合服務是不必要的,因為這種複合是針對個別患者的藥物訂單或預期的在醫院為醫院病人需要的藥物,醫院已獲得認證。28

註釋

  1. 鹽酸多柔比星脂質體注射液,通用名為楷萊注射液,英文名Caelyx,性質是是一種脂質體製劑,為抗腫瘤抗生素類。 返回內文
  2. Ben Venue Laboratories曾為Janssen Research生產品牌無菌注射藥物,由於品質問題,已於2011年11月關閉其生產線。 FDA同意法令允許Ben Venue重新開放其中一些生產線,儘管沒有解釋該法令的確切條款。 返回內文
  3. Caraco,即脂質體多柔比星是一種化療藥物,用於多種癌症,如卡波西氏肉瘤,多發性骨髓瘤和卵巢癌,在鉑類化療後疾病進展或復發。它是近年來供不應求或完全無法使用的眾多重要抗癌藥物之一,其他疾病的其他藥物也是如此。許多短缺的藥劑是無菌注射劑。FDA的關鍵短藥藥物清單中(www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/DrugShortages/ucm050792.htm)截至3月底,名單中含有約130種藥物。  返回內文
  4. Caraco Pharmaceutical Laboratories Ltd.是印度公司Sun Pharma Global FZE的美國子公司。過去一年,美國食品和藥物管理局允許從印度使用該機構的「執法自由裁量權」從印度進口Sun未經批准的Lipodox。  返回內文
  5. 康利斯微脂粒注射劑,商品名Caelyx® Injection(康利斯)、Lipo-Dox®利得。係微脂體小紅莓中的一種,治療惡性乳房腫瘤(癌)化療藥物。Lipo-Dox (doxorubicin liposome) 藥理作用 Doxorubicin 之作用機轉是它能結合在去氧核醣核酸(DNA)上及抑制核酸(Nucleic Acid)之合成。  返回內文
  6. 【AHA Offers FDA Recommendations to Mitigate Drug Shortages】https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2019/1/aha-offers-fda-recommendations-to-mitigate-drug-sh(2019.12.17)  返回內文
  7. Discretionary power,指行政機關及其工作人員在法律事實要件確定的情況下,在法律授權範圍內,依據立法目的和公正、合理原則,自行判斷行為條件、自行選擇行為方式和自由做出行政決定的權力,其實質是行政機關依據一定的制度標準和價值取向進行行為選擇的一個過程。  返回內文
  8. 美國食品和藥物管理局(FDA)在2011年預防了195次短缺和2012年上半年近100次短缺。  返回內文
  9. 【AHA Offers FDA Recommendations to Mitigate Drug Shortages】https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2019/1/aha-offers-fda-recommendations-to-mitigate-drug-sh(2019.12.17)  返回內文
  10. 同前註。  返回內文
  11. 阿斯特捷利康製藥公司(英語:AstraZeneca plc.)係一間大型英瑞合資的製藥企業,研發、製造及銷售用於治療消化、心血管、腫瘤、中樞神經、呼吸系統疾病以及用於麻醉的藥物。  返回內文
  12. JVR Health Readiness Inc的首席運營官Jim Rush在國防部和DHHS工作多年,包括在醫院準備補助計畫中,擔任與醫療用品分銷有關的職位。  返回內文
  13. 同註9。  返回內文
  14. 同註9。  返回內文
  15. 所謂CGMP(Current Good Manufacturing Practices)(我國譯作「現行藥品優良製造規範」),這套標準是歐美先進國家行之有年的製藥標準,主要以確保藥品從原料、製程到成品,每一步驟都需經過嚴格的確效作業評估,若需出口至美國更需向美國衛生食品管理部門FDA申請並通過以 cGMP 標準驗證。  返回內文
  16. 同註9。  返回內文
  17. Hurricane Maria, 瑪麗亞颶風是致命的5級颶風,2017年9月摧毀了多米尼加,美屬維爾京群島和波多黎各。這被認為是有史以來影響這些島嶼的最嚴重自然災害,也是自1998年米奇以來最致命的大西洋颶風。  返回內文
  18. 【AHA Offers FDA Recommendations to Mitigate Drug Shortages】https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2019/1/aha-offers-fda-recommendations-to-mitigate-drug-sh(2019.12.17)  返回內文
  19. 【FDA Strategies to Prevent and Respond to Drug Shortages】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737984/(2019.12.17)  返回內文
  20. 【FDA Strategies to Prevent and Respond to Drug Shortages】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737984/(2019.12.17)  返回內文
  21. 同上註。  返回內文
  22. 【FDA Strategies to Prevent and Respond to Drug Shortages】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737984/(2019.12.17)  返回內文
  23. 美國藥典是美國政府對藥品品質標準和檢定方法作出的技術規定,也是藥品生產、使用、管理、檢驗的法律依據。NF收載了美國藥典(USP)尚未收入的新藥和新製劑。美國藥典最新版為USP39-NF34。除另有規定外,凡例中的要求應用於所有USP 和NF 公認的(即藥典的)藥品,也適用於所有一般藥品的儲存,分裝和包裝的說明;對藥典原料藥或製劑生產商的指南.....; 複方非無菌製劑<795>下複方製劑穩定性項下的穩定性標準與失效期等等。USP是一個科學的非營利組織,負責制定監管機構,行業和其他利益相關方使用的公共標準。這些標準包括測試和其他措施,以確定藥物的身份,強度,品質和純度。 USP通過提供三種類型的公共標準來幫助確保複合藥物的品質:專論為描述用於確認藥物品質和藥物中其他成分的測試;複合準備專著; 以及所謂的通用章節,為與藥品品質相關的活動和程式提供資訊。大多數州要求傳統藥房複合藥物,以遵循USP設立的標準,該標準位於馬里蘭州羅克維爾。USP複合一般章節,包括<795>,<797>,<800>和其他幾個,建立從業者用於始終如一地生產高品質複合製劑的程式和方法。  返回內文
  24. 藥局調製藥品、非無菌製劑、美國藥典第795 章、Pharmacy Compounding 、Non-Sterile Preparations、USP <795> ,Developing USP General Chapter <795> Pharmaceutical Compounding–Nonsterile Preparations。美國藥典(United States Pharmacopoeia,簡稱USP,U.S. Pharmacopeia / National Formulary《美國藥典/國家處方集》(簡稱USP/NF)是由美國政府所屬的美國藥典委員會(The United States Pharmacopeial Convention)編輯出版。分兩部分,前面為USP,後面為NF。美國藥典是美國政府對藥品品質標準和檢定方法作出的技術規定,也是藥品生產、使用、管理、檢驗的法律依據。NF收載了美國藥典(USP)尚未收入的新藥和新製劑。美國藥典最新版為USP39-NF34。除另有規定外,凡例中的要求應用於所有USP 和NF 公認的(即藥典的)藥品,也適用於所有一般藥品的儲存,分裝和包裝的說明;對藥典原料藥或製劑生產商的指南.....; 複方非無菌製劑<795>下複方製劑穩定性項下的穩定性標準與失效期等等。  返回內文
  25. 【FDA Strategies to Prevent and Respond to Drug Shortages】 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737984/(2019.12.17)  返回內文
  26. 【PEW:更新的標準將有助於確保複合藥物的安全性-與美國藥典的問答,指導從業者如何製作優質藥物】 https://www.ejoo.org/zh/research-and-analysis/articles/2018/06/05/updated-standards-will-help-ensure-the-safety-of-compounded-drugs(2019.12.17)  返回內文
  27. 【FDA Strategies to Prevent and Respond to Drug Shortages】 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737984/(2019.12.17)  返回內文
  28. 【FDA Strategies to Prevent and Respond to Drug Shortages】 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737984/(2019.12.17)  返回內文

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