月旦智匯學院:2019/10/06(六) 牙醫該知的法律事,鄧正雄、陳業鑫、封昌宏主講!

免疫治療藥物Opdvio用於治療肺癌的初步臨床試驗宣告失敗

文章發表:2016/12/28

郭玟婷

壹、議題概要*

施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)宣布旗下藥品Opdvio在初步臨床試驗顯示,對於肺癌可能沒有預期的治療效果,此一消息發布,施貴寶公司的股票市值立即暴跌了16%。

免疫治療(又稱免疫檢查點抑制劑療法,checkpoint inhibitor)是癌症治療的新興領域,各家藥廠無不致力研發該類抗癌藥物,在施貴寶公司宣布Opdvio對於肺癌治療可能無效後,競爭對手默克公司(Merck)的藥物Keytruda則是在臨床試驗中取得肺癌治療有效的成功。

Opdvio和Keytruda已被核准為用於治療非小細胞末期肺癌患者,此類患者多數已經接受過其他治療如化療等。但是在用於第一線肺癌治療上,也就是此類癌症患者尚未接觸其他治療,仍有無窮商機,因為罹患肺癌的族群相當龐大。

即使Opdvio在2014年作為黑色素細胞癌的免疫療法藥物上市時,市售量就大於Keytruda,但是對於市場更龐大的肺癌治療在臨床試驗結果發表時,仍是重挫了施貴寶公司。分析師則是建議應該修正Opdvio臨床試驗執行方法如增加實驗樣本數,並不代表Opdvio在肺癌治療上是完全無效的。

貳、討論與分析

傳統癌症治療不外乎手術切除、化學治療及放射線治療。免疫療法(immunotherapy)是新興的第四類療法,主要原理在於如何使用人體本身的免疫系統來消滅癌細胞,人體免疫系統能辨識並攻擊外來病原及體內不正常細胞,保護自體正常細胞。但是狡猾的癌細胞卻能偽裝逃過免疫系統攻擊,因此免疫療法大致可分為1

  1. 癌症疫苗:將癌細胞膜抗原打入人體,訓練殺手型T細胞辨識癌細胞能力。但癌症疫苗並非用來治療癌症患者,而是作為預防用,如子宮頸癌疫苗。
  2. 單株抗體:單株抗體形式的標靶藥物插入癌細胞,使癌細胞自殺,或是標的出癌細胞進而誘發自然殺手細胞擊殺。
  3. 免疫檢查點抑制劑:人體免疫系統有一套辨識正常細胞與外來物質的機制,所以不會誤傷人體正常細胞,被稱為免疫檢查點(checkpoint)。當癌細胞偽裝成正常細胞,逃脫免疫反應時,此類藥物將免疫反應中的辨識系統關閉,達到擊殺癌細胞的功用。
  4. 未基因改造的細胞治療:萃取病患血液中的免疫細胞T淋巴球分離之後,在體外加入刺激物質再打回人體,以殺死癌細胞。目前我國並未核准。

正因為利用人體自然的免疫機制來進行治療,因此不需要透過化學治療或放射線治療來摧毀癌細胞,過去醫療束手無策的全身瀰漫性癌症也看到一絲曙光。但相對的是,免疫療法仰賴個人免疫系統進行癌細胞毒殺,因此副作用有極高比例大增,病患副作用也許小至皮疹、發燒,或大至器官衰竭2

Opdvio®(nivolumab)屬於免疫療法中的免疫檢查點抑制劑,負責阻斷癌細胞PD-L1與殺手T細胞的作用,使殺手T細胞可以辨識並擊殺癌細胞3,2014年12月美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)首度核准上市的治療適應症為無法切除或轉移性黑色素瘤,2015年3月核准適應症為轉移型的鱗狀非小細胞肺癌,同年11月核准用於轉移型腎細胞癌治療4。當時取得非小細胞肺癌治療許可的臨床試驗是以一份小型的272名受試者隨機實驗通過快速審查(fast tracked)5,國內目前已引進該藥品,衛福部核准適應症為無法切除或轉移性黑色素瘤及轉移型的鱗狀非小細胞肺癌,但健保未給付,為專案自費藥。

其實Opdvio跟Keytruda的藥物治療條件都是針對會分泌PD-L1的癌細胞進行抑制,理論上對於體內驗出高含量PD-L1的病人較有療效。但施寶貴公司宣稱對於所有的肺癌病人都有效,所以醫生在使用前不需先檢驗病人中的PD-L1,因此就變成醫生開立首選,也的確讓前期銷售量遠大於競爭對手。然而也因為沒有適當篩選病患,所以臨床試驗報告才不盡理想,但這次結果不代表Opdvio無效,而是沒有針對適應症之故。

另一方面,由於Opdvio以快速審查取得上市許可,因此需要依照FDA要求期程提交臨床試驗報告,但施貴寶公司發表的初步臨床試驗結果卻是對肺癌治療無效,此一結果發表引起軒然大波,同為免疫檢查點抑制劑的對手藥品Keytruda自然水漲船高。雖然藥商宣稱應再修正實驗設計,但是屏除商業競爭因素及治療期程藥價所費不貲外,已經核准上市供應治療的藥物竟然可能是無效的,這樣的結果是否反應出新藥提交快速審查的瑕疵,以及自2015年上市後開始用藥治療的病患要何去何從?

一直以來,FDA的新藥快速審查制度6就常為人所爭議,能排入快速審查的藥品條件為何?是否因快速審查的結果而排擠其他藥品市場?快速審查背後是否有政商利益勾結?這些都是無解的羅生門,但是關於已上市藥品卻被初步臨床試驗結果公開證實無效,FDA是否應介入了解Opdvio的試驗流程,並且承擔新藥審查責任。也許臨床試驗在研究者修改設計後,重新又獲得藥物有效的正面結果,但是是否是為了獲得成功結果而削足適履,身為消費端的病患根本無從得知,治療端的醫師是否能重拾對此藥的信心而建議病患使用,不論對肺癌治療有效或無效,這些疑慮都有待FDA監審後決定。

參、延伸閱讀

  1. 胡萬炯、鍾安琪,樹突細胞疫苗的介紹,台灣醫學,20卷3期,2016年5月,322-324頁。
  2. 陳文智、楊佳陵,新聞稿行不行?——藥廠應否及如何公布臨床試驗之研究結果,萬國法律雜誌,206期,2016年4月,2-5頁。
  3. 郭弘揚、施金元、廖唯昱、余忠仁,免疫核對點抑制劑在非小細胞肺癌的治療,台灣醫學,18卷6期,2014年11月,681-687頁。
  4. 張景明、張金堅,從第一屆唐獎生技醫藥獎談癌症免疫治療的展望,臺灣醫界,57卷9期,2014年9月,17-22頁。

註釋

  • Andrew Pollack, Immunotherapy Drug Opdivo Fails Clinical Trial to Expand Use, NEW YORK TIMES, 05/08/2016, http://www.nytimes.com/2016/ 08/06/business/lung-cancer-drug-opdivo-fails-clinical-trial-to-expand-use.html?rref=collection%2Fsectioncollection%2Fhealth&action=click&contentCollection=health®ion=stream&module=stream_unit&version=latest&contentPlacement=7&pgtype=sectionfront&_r=1 返回內文
  1. 林建廷,臺大醫院內科部血液科,http://www.tbmta.org.tw/_admin/upload/428cfc6f5e09099b7b7a1f2fca84d273.pdf 返回內文
  2. 藍弋丰,必治妥施貴寶免疫抗癌雙藥齊下,效果增副作用也大增,科技新報,2015年6月5日報導,http://technews.tw/2015/06/05/yervoy-opdivo-drug-side-effect/;全民健康基金會,免疫療法 癌症病人的新希望,http://www.twhealth.org.tw/index.php?option=com_zoo&task=item&item_id=936&Itemid=19 返回內文
  3. 胡涵婷,T細胞醒來!殺敵去!,http://www.kfsyscc.org/about/interview-topics/T-xi-bao-xing-lai--sha-di-qu- 返回內文
  4. 參見Opdivo Approval History, https://www.drugs.com/history/opdivo.html; 社團法人國家生技醫療產業策進會、財團法人生技醫療科技政策研究中心,施貴寶Opdivo PK 默沙東Keytruda,肺癌市場誰勝出?,http://www.ibmi.org.tw/client/NewsDetail.php?REFDOCID=0o9m2jisbb51uyex 返回內文
  5. U.S. Food and Drug Administration, FDA approves Opdivo to treat advanced form of kidney cancer, http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm473971.htm 返回內文
  6. Fast Track, U.S. Food and Drug Administration, http://www.fda.gov/ForPatients/Approvals/Fast/ucm405399.htm 返回內文

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