由歐盟Avastin/Lucentis案談我國藥品標示外使用的若干問題(醫法新論)
文章發表:2024/10/16
壹、基礎事實與問題的提出
為有效管理全民健保的藥費支出,健保署自2013年起實施藥品費用支出目標制(Drug Expenditure Target, DET),使藥費支出在總額預算的概念下加以控制。由於健保給付藥品的支付價格與藥費支出預算的使用,關係至為密切,且支付藥價的高低也與藥廠的利益直接相關,因此藥廠實有誘因採取行必要的行動,以維護自身利益。類似的情形於國外已多有先例,歐盟Avastin/Lucentis案即為典型案例,充分演繹了藥廠的策略與行為、藥價高低、患者權益與國家健保財務間的相互關係,值得研究借鏡。
Avastin在我國商品名為「癌思停」,於歐盟及我國經核准的適應症都是特定癌症的治療;商品名為「樂舒晴」的Lucentis,主要用於治療「新生血管型老年性黃斑部病變」(neovascular age-related macular degeneration, AMD)。不過實驗證實將Avastin用於眼底注射來治療AMD,其效果與Lucentis相同,也就是將Avastin應用於仿單外適應症的治療,即所謂的藥品「標示外使用」(off-label use),不僅在有效性與安全性方面表現相當,且Avastin治療AMD的價格相對低廉,這樣的標示外使用,在美國甚至是眼科的主要治療方法。這二項藥品同為重組擬人化單株抗體生物製劑,皆由美國Genentech 公司開發製造,並擁有兩藥在美國上市及銷售的權利。但在美國以外的市場,Genentech採取分別授權的策略,也就是將Avastin授權給專注於癌症領域的羅氏藥廠(Roche),由羅氏藥廠負責包括歐盟市場在內的銷售,於2005年羅氏藥廠取得Avastin的歐盟上市許可(a marketing authorization, MA);至於Lucentis,Genentech則是在2003年與瑞士諾華(Novartis)集團締結授權契約,使諾華集團有權於美國以外地區從事Lucentis的商業開發,2007年Lucentis獲得歐盟許可應用於眼科適應症的治療。故就歐盟市場而言,羅氏藥廠與諾華集團分別擁有Avastin及Lucentis銷售推廣的權利。值得注意的是,自2009年起,羅氏藥廠已成為Genentech的100%控股母公司,享有完全的控股利益,另外諾華集團對羅氏藥廠擁有三分之一(33.33%)的非控制性持股,這使得法律上各自獨立的三家事業,透過持股及授權金分潤,就Avastin及Lucentis在歐盟的銷售成績有共同的商業利益。
不過羅氏及諾華兩事業自2014年開始,連續遭到包括義大利(2014年)、法國(2020年)及比利時(2023年)等歐盟成員國,以及土耳其(2021年)競爭機關的鉅額處罰。理由在於,從競爭法的角度,對治療AMD有相同療效、但價差極大的Avastin及Lucentis(如在法國Lucentis較Avastin貴20倍),它們是屬於同一市場的競爭者。為了避免醫師總是開立較便宜的Avastin來治療因人口老化、患者眾多的AMD,而不採用高貴的Lucentis,致影響三家事業的經濟利益,被處分事業於調查期間,共同採取了「貶抑」(disparagement)或「詆譭」(denigration) Avastin用於治療AMD效能的行動,在欠缺明確科學證據的基礎上,對主管機關、醫療專業人員(health care professionals, HCPs)以及在患者間,散播Avastin以標示外使用治療AMD的可能風險,並採取行動以反轉就Avastin與Lucentis進行科學比較研究已知的結論,並嘗試要求歐盟藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)修改有關Avastin的「產品特性摘要」(Summary of Product Characteristics, SPC),加註Avastin作標示外使用可能的副作用。諸多行為的目的無非在降低Avastin與Lucentis之間的替代可能性,減輕Avastin對Lucentis在眼藥市場造成的競爭壓力,以維護兩大藥廠的共同利益。但藥費支出的增加不利於各成員國國家衛生體系的財務,造成公共利益的損害。由於各成員國醫療環境及法規不盡相同,雖然相關基礎事實雷同,但義、法、比三國競爭機關所引作為處分依據的條文並不一致,且被處分事業也採取了訴訟救濟的行動。本案的競爭法爭議雖尚無定論,但可以肯定的是,涉案藥廠阻止Avastin標示外使用可能引發的限制競爭疑慮,在歐盟受到高度的關注且還在持續中。
Avastin / Lucentis案在國際間已發展一段相當的時間,涉案廠商羅氏藥廠及諾華集團在我國則是數一數二的外商,兩項藥品也都收載於我國健保給付清單中,分別用於癌症及眼科疾病的治療,我國全民健保同樣有財務吃緊的問題,上述競爭法案件中被認定的競爭傷害之一,就是增加國家衛生體系的財務負擔,因此Avastin/Lucentis案於我國應該被高度重視才是。然而對於該案,國內除了一篇已發表的競爭法論文之外,醫藥界或法律界卻一片默然,不曾加以討論。不禁令人好奇究竟是什麼原因所致?是因為羅氏及諾華兩大藥廠在我國根本沒有類似的措施或行為?或者是因為國內法規的現況,使藥廠根本沒有必要採取類似在歐盟的作為?倘係如此,這對我國控制健保藥費支出的努力以及患者的權益,是否有任何不利的影響,以致於我國與藥品標示外使用有關的制度與政策有加以調整的必要?本文擬透過比較分析,嘗試回應上述問題,並就規範與執行面提出建議。
貳、我國現行規定有效降低Avastin標示外使用的誘因,且欠缺相關議題的社會倡議與討論
Avastin / Lucentis案的特殊性在於,系爭兩項藥品在歐盟的上市許可雖分別由羅氏藥廠及諾華集團所持有,但整體藥品的銷售是否成功,卻直接或間接與兩事業有利害關係,因此無論醫療實務以Avastin治療AMD如何盛行或合理(價格相對低廉),羅氏藥廠實無動機擴大Avastin適應症的範圍,使之以低價與自身的關係事業競爭致傷害整體利益。我國現行「全民健康保險藥物給付項目及支付標準」第12條第1項第4款規定,「不符藥品許可證所載適應症及本標準藥品給付規定者」,不予給付。再加上依目前我國「藥品給付規定」,Avastin與Lucentis都已收錄於給付品項中,分別適用於癌症及眼科的疾病治療,雖然兩者都是必須經事前審查核准始能在使用後獲得給付的藥品,但這樣的設計使醫師與患者皆不必從治療效用及經濟方面再為考量,自然降低了將Avastin作標示外使用的誘因,自動使兩藥在不同的治療領域中分別銷售而不相互競爭,有極大化銷售利益的實質效果,與羅氏與諾華兩藥廠期待的市場狀態不謀而合。雖然各國國家健康保險體系大致都有類似我國的為規定,也就是原則上只對藥品許可證所載適應症的處方給予給付(reimbursement),但特別就Avastin與Lucentis兩藥之間的關係,包括義大利及法國等歐盟成員國,在競爭機關處分涉案藥廠之前數年間,其國內都曾出現應將Avastin標示外使用納入國家衛生體系給付清單的倡議,並在各該國社會引發強力的辯論、政治攻防甚至司法訴訟,可見Avastin / Lucentis案爭議在歐盟受重視的程度。反觀國內醫藥社群或一般民眾,即使Avastin / Lucentis案在歐盟已喧騰多年,且將Avastin應用在治療AMD在醫療上並無爭議,但國內從未有類似的主張或倡議,認為應將Avastin標示外使用納入健保一般給付,加上國內醫藥實務與學術界相對較少接觸歐盟制度與市場動向,相關議題在國內乏人問津,涉案藥廠在臺灣自無必要採取類似在歐盟貶抑競爭商品的行動。
為了控制日益膨漲的藥費支出,義大利國家衛生體系原本嘗試將標示外使用的藥品納入給付,前提是目前市場上沒有已獲授權的藥品可供治療。但隨著高價的眼科用藥Lucentis進入義大利市場,成為市場上既有的治療AMD正式選項之後,即使有Avastin標示外使用也對減緩藥費支出的壓力幫助有限,這在義大利社會引起極大的辯論。2012年秋天,該國藥品主管機關先以行政命令方式,將Avastin標示外使用完全排除在國家衛生體系給付之外,但其後義大利政府卻又發布暫行規定,將之留在可給付項目表列中,顯示出政府對此項決策的猶豫。不過該暫行規定最終還是在國會將先前的行政命令轉化為法律的立法過程中被刪除,由政府政策上的反覆可以看出本案的敏感性與複雜性。但爭議仍未歇止,在收到分別來自私人診所協會及義大利眼科醫學會(Italian Ophthalmological Society)的檢舉後,該國競爭機關終於介入調查。由所揭露的內部會議文件及往返電郵可知,羅氏與諾華兩事業自2011年6月起,即共同積極以不同的方式,對歐盟及義國主管機關、醫師及患者等不同對象進行溝通傳播,誇大Avastin標示外使用的風險,達到差異化Avastin與Lucentis的目的,但事實上Avastin的上市許可專屬於羅氏藥廠,與諾華集團一點關係也沒有,但兩藥廠卻密切合作;當義國政府準備暫時允許將Avastin用於AMD治療納入健保給付時,兩藥廠還將之視為國家緊急事件來處理,反映了事業集團必須保護Lucentis持續銷售的動機。
Avastin / Lucentis案在法國則是與特定社會事件及另一個制度的發展相關。2009年在法國發生震驚各界的Mediator醜聞,主要就是因藥品的不當標示外使用而引發。該事件不僅催生了所謂法國醫藥界的「陽光法案」(Sunshine Act, Loi Bertrand),同時驅動政府決心改革藥品上市後監管制度(postmarketing drug surveillance system),其中自然包括如何加強控制藥品的標示外使用。
對主管機關而言,規管藥品標示外使用最主要的挑戰是對系爭藥品的「效益∕風險率」(benefit / risk ratio, B / R)資訊不足,如何滿足患者的治療需求,同時尊重醫師臨床上的最佳判斷,且預防藥廠不當的促進醫師開藥,必須有縝密的制度設計,以填補各項目標之間的落差。在法國,除了上述陽光法案仔細規範醫藥產業關係人利益衝突的透明性之外,同時也在法制上導入「暫時建議使用」(Temporary Recommendations for Use;Recommandation Temporaire dtilisation, RTU)制度,以利長期觀察上市藥品作標示外使用的「效益∕風險率」評估,取得相關科學證據以確保安全使用,使管理藥品標示外使用的制度較為完善......
全文刊登於月旦醫事法報告,第94期:走出食安風暴 訂閱優惠