對藥品監管的再思考——寫在特朗普打響貿易戰之際

文章發表:2018/03/26

杨 悦

规则制定者才是王者,想成为独霸世界的王者一定要从战略高度打破规则。这是我从特朗普上任后几项战略行动中看到的,在已经建立的国际游戏规则(WTO之类的协议)参与者看来,特朗普的策略让人出乎意料。

一、特朗普试图打破WTO规则

亚太经合组织(APEC)领导人峰会上,特朗普表示,他将不会允许别国通过WTO机制来占美国便宜,“我们不能再容忍这些长期存在的贸易滥用,我们也不会再容忍这类行为。”而这之前的奥巴马还只是在WTO框架内为美国争取利益。

英国《金融时报》发表评论文章《美国单边主义倾向让WTO遭遇认同危机》,称“在处理贸易问题时,特朗普不打算利用世界贸易组织(WTO)框架,而是明确倾向于采取单边行动,绕过国际机构。”在此,我联想到了,美国确实与很多国家签署了双边贸易协议,绕过WTO是完全有可能的,双边贸易协议中不乏与药品医疗器械有关的条款,特别是跟知识产权有关的条款,包括专利延长期等等。

二、特朗普对中国打响贸易战

特朗普上任后,一方面宣布减税,企业税从30%降到15%,而一方面宣布将对中国商品增加关税。3月23日凌晨,美国总统特朗普宣布,将对中国的商品征收惩罚性关税,增税产品对象尚不明朗,但只要被征收高关税,就基本意味着这些产品有可能卖不到美国去了。

“当一个国家(美国)与几乎其它任何国家做贸易都要损失数百亿美元时,贸易战对我们是好事,很容易贏。举例讲:如果我们与某个国家做贸易每年损失1000亿美元,最好的办法就是停止与其贸易——我们就赢大了。就这么简单!”——美国时间3月2日晚,特朗普在推特上发表言论。

特朗普到底关注的是什么领域呢?[1]从特朗普的策略看,美国对进口钢铁和铝产品征收高额关税是为了现在,而针对以知识产权为核心的高科技领域的贸易行动却是为了未来。

副总统说:The United States of America is taking targeted and focused action to protect not only American jobs, America’s technology, which will power and drive an innovation economy for decades to come.(美国的行动目标和重点不是美国人民的就业,而是科技,这将驱动美国科技在未来几十年的发展。)

三、特朗普对药品监管领域的重视程度超乎想象

美国历届总统对药品监管高度重视,奥巴马卸任前通过了《21世纪治愈法案》,试图通过立法保持美国在生物医药领域的全球领先地位,通过立法阻止严重疾病对美国人民健康的威胁,而不是容忍这些疾病的肆虐。【参见杨悦主译:《21世纪治愈法案》序言】。其中,法案包括拨款5亿美元资助FDA改革药物审批程序。

特朗普上任后首先任命的新局长Scott Gottlieb,Scott博士上任后,其政策着力点与以往有些不同,其更关注“减少FDA的监管,减少繁重的审批流程”。BIO祝贺Scott Gottlieb被确定为FDA局长,“他是杰出人才,完全胜任对保护和促进所有美国人的健康负有重大责任的这一岗位。”

特朗普上任后,FDA政策关注的核心是加速药物审评上市,降低药价(此前,没有哪个FDA局长这么直接关注药品价格)。其政策核心是为突破性疗法创新药加快上市(“宽进宽出”),仿制药加快上市。如果从FDA当前政策走向看,与前任局长的政策相比并没有大的变动,主要是在优化流程上大做文章。所谓的“宽进宽出”,其核心是建立针对突破性治疗药品的特殊审评标准和审评工具,在加快突破治疗药品上市的同时,附条件批准加强风险控制。而对于仿制药领域,则推出了多项鼓励性措施,如公布“尚未有仿制药的专利过期药品目录”,扩大仿制药优先审评的范围,发布豁免部分仿制药BE试验指南等等。

“定价如天价一般高,”特朗普此前在华盛顿对一些全球最大的制药商高管表示。

四、FDA监管战略和行动变化告诉我们什么

FDA是公认的全世界最先进、制度最为完善的食品药品监管机构。长期以来,FDA以“保障并促进公众健康”为宗旨,致力于提高食品与药品的安全、有效,保障市场的诚信、有序。【参见:杨悦主编《FDA职责与权力》,中国医药科技出版社出版】。

食品药品是与健康相关产品,而健康是至高无上的,是联邦政府不遗余力重点支持和关注的领域,也是美国联邦政府战略性政策的核心领域。

FDA每年负责监管估计价值3万亿美元的药品、医疗器械、食品、化妆品、食品添加剂和烟草。美国人在消费品方面每支出1美元中,FDA监管的产品占比超过20美分。

为了让美国生物医药产业保持全球领先,使美国人民免受严重威胁生命疾病威胁,每个任期的FDA局长可谓不遗余力,为创新药创造更好的审评环境,采取最有利于创新的知识产权保护措施,同时通过各种措施鼓励仿制药竞争,实现创仿平衡。有人说照搬美国政策不一定适合中国国情,但我认为,FDA的很多理念和创新性规则建立是值得我们借鉴的。

(一)保护和促进公众健康理念

美国FDA自称健康“守门人”,请注意是“健康”守门人,不仅仅是“产品安全”守门人。这个定位是FDA的战略性定位,树立了FDA在全球健康产品监管领域的权威,也确立了FDA在美国人民心目中的权威地位。

如何保护健康?其核心就是风险控制,发现风险,沟通风险,控制风险贯穿在FDA日常之中,在这方面,FDA更像一个监管食品药品等产品的警察,天天发警告信(Warning Letter),发警示信息(Alert),发召回信息(Recall),还发黑名单(debarment list),发追逃的罪犯信息等等。在当今这样一个风险社会里,FDA更像一个具有执法权的警察局,发现违法犯罪、打击违法犯罪是其主要职责之一。

如何促进健康?其核心是使患者获得更快、更好、更可及的治疗。

更快,是聚焦尚未满足的治疗需求,那些严重威胁生命的疾病治疗领域,这些患者没有替代治疗方法,时间就是生命,因此,更快的审批,更灵活的审评标准,给外界的直观感觉是更宽松,但实质上并非宽松,而是更“科学”,更“智慧”(Smart),这些标准和规则都是创新性的,而且以法律法规指南的形式逐步确立下来。更快还表现在让创新药首选在美国上市,用专利链接、专利期延长、数据保护等措施营造良好的知识产权保护环境。

更好,是建立创新药、改良新药、首仿药、仿制药的市场次序。建立改良新的审评规则,与已有治疗产品相比有优势,改良“改良”,不能“改劣”,不是所有的改变(剂型、规格、给药途径)都得证明有优势,即安全性或有效性更好。而仿制药则一定要与原研药(参比药)质量和疗效一致,而首仿药是鼓励仿制的重要措施,对首仿药有专利挑战和独占期激励。可以说,创新药、改良和仿制药的审批次序也是未来市场竞争的次序,这种次序也普遍得到了临床治疗的认同。其次,对于罕见病、儿童等特殊人群给予重点关注,单独立法,采取多种激励措施。

更可及,包含两个方面,一是创新药更可及,二是仿制药更可及。建立了多种优先审评和资格认定通道,可以说一个通道比一个通道的优先级别更高,审评速度更快,得到FDA的指导更多,其中“突破性治疗”是最优先的通道。也建立了尚无替代治疗的危重患者“同情使用”通道,创立了紧急事件发生时“紧急授权通道”,创立了首仿仿制药优先审评通道。

(二)风险效益平衡理念是“健康守门人”的根本

在“治病”还是“致病”,甚至“致命”之间的距离往往只有一步之遥,这就是药品的特殊性。历史上的磺胺酏剂事件(最早一起发生在美国)、沙利度胺事件、己烯雌酚事件(发生在美国),21世纪以来的万络事件(发生在美国)、巴拿马二甘醇事件,肝素钠事件(发生在美国)都证明了一点,那就是药品安全风险无处不在,难以预料,药品监管任重道远。即使在监管最强大的美国药品安全事件也不能避免。

美国药品法律的每一次重大变革,FDA的组织机构变革,FDA的战略和行动变革都源于一次次的事件,总结一次次的经验教训。

2004年万络事件后,FDA被批评收了企业的钱而审批不严。面对公众质疑,FDA发布系列风险管理指南,明确提出什么是产品安全,这个界定奠定了监管的基础:产品对于潜在使用者具有合适的风险获益平衡,产品就是安全的。即产品对于潜在使用者有益效果的可能性大于其有害或不良影响的可能性,该产品是安全的。而FDA对于风险获益评价的审评标准判断仅仅基于当时的证据,不能保证日后就是安全的,可以附带风险管理计划,甚至可以继续开展上市后研究。安全不等于无风险,安全是相对的,这个理念实在是太重要了。这就是,美国FDA每天发警告等“负面消息”而没有人质疑其监管不力的关键所在。此后,FDA把风险管理写入《联邦食品药品化妆品法》修正案。这个风险获益平衡理念也体现在药品说明书上,在美国处方药说明书就是“一本书”,还得有针对患者的通俗易懂的说明书,可以长达几十页,形成厚厚的一本,警示性内容是突出显示的核心。

2008年肝素钠事件再一次警醒美国FDA,全球化带来的新型供应链风险正在席卷全世界,监管机构能力有限,管得了制剂,管得了原料,但管不了原辅料前端,因为那属于化工原料,不在监管范围,怎么管?FDA在回应国会质询时说,在监管资源有限的情况下,对每个企业(境内和境外)进行检查是不切实际的,即便是检查也发现不了人为故意的掺假,因为科技进步使掺假手段不断创新,药品标准已经滞后于掺假的步伐。FDA就此开展全球化行动,把监管机构布设在了美国以外。

FDA前局长玛格丽特在2009年提出风险沟通战略计划,把FDA的战略职能定位增加了“风险沟通”职能,这个战略已经内化为FDA的工作思路和日常程序,把“新出现的安全信息”尽快发布出去,这比隐瞒风险更有利于保护美国公众健康,即使还不确定风险是否存在,也发布和沟通风险,以免公众在不知情的情况下受害。在风险沟通战略下,产品控制、医疗对策是最主要的,其次是责任调查和追责,只有产品控制住了,危害才不会扩大。产品控制主要靠企业的召回,停止生产销售来实现,加上监管机构的停止使用,发布更换产品或替代产品建议。美国FDA的风险沟通从战略到法律,再到指南,形成了一套完整的理论和实践体系。

2012年,《FDA安全和创新法案》把供应链安全提高到法律层面,以应对从原辅料粗品、原辅料、制剂生产流通等方面的风险,把申请持有人加强整个供应链安全监管纳入法律规定,也就是让企业作为供应链风险控制的主体,企业需要对原辅料、甚至原辅料的前端负责,建立供应链追溯体系。

除了上述战略性调整外,FDA还致力于透明度行动,创新行动,使FDA的机构运行更利于企业创新,更鼓励创新,监管越来越透明,使企业界更有预见性。

近年来,FDA的监管政策是平稳的,虽然局长更换了,但政策走向上没有太大的本质上的变化。风险沟通战略、全球化战略已经扭转了FDA饱受质疑的被动局面,FDA有更多的时间和精力完善法规,优化流程,简化审批,紧跟科技步伐,持续改进。

FDA在国际上的监管权威地位更加稳固了,影响力也更大了。未来FDA在鼓励创新,平衡仿制的道路上还会不断突破创新。

可以说,联邦政府对医药创新领域的重视和FDA的监管政策营造了良好的创新环境,激励了企业创新积极性,奠定了美国生物医药产业全球领先地位的基础。

五、应对美国贸易战,我们该怎么做?

美国对中国的贸易战,直指高科技领域,药品医疗器械也在其中。美国是担心其全球领先地位被超越,也担心在生物医药领域被弯道超车。贸易战打响,我国生物医药领域受到哪些影响难以预测。但可以预料的是,中国制药企业以核心技术为目标的对美国企业的并购会受到阻碍,中国药品医疗器械到美国市场的出口也会遇阻,在某种程度上,会延迟部分国内企业的国际化步伐。美国有胆量做这些事,源于其掌握核心技术,凭借核心技术其腰杆很硬。

食品药品监管,对于这个关系美国人民健康的战略领域,美国总统怎能不重视呢,中国该如何应对?

我国需从监管战略高度思考生物医药领域如何实现弯道超车?

(一)要想弯道超车,必须要有核心技术,光靠仿制和购买技术是有风险的

贸易战打响,警示我们,核心技术才是关键,仿制和购买技术是有不确定性风险的。

如何使中国对疾病治疗的基础医学研究和转化医学研究领域有所突破,针对尚无有效治疗手段的疾病治疗产品给予更多的政策鼓励和支持,聚焦尚未满足治疗需求疾病的治疗领域产品的研发,鼓励创新,鼓励改良,真正让创新驱动生物医药行业的发展。在创新的道路上我们有很长的路要走,不是研发上市几个PD-1,PDL-1能够解决的,这需要系统的制度设计,重建药品审评规则,从重视基础研究开始,再到审评审批紧跟科技步伐,从“鼓励性政策”到“流程优化”,从“改革的变化”到“政策持续可预见”,创新是有风险的,没有可预见性的政策和流程,创新企业就会有顾虑,担心政策有变而无法持续的研发投入。创新需要加强医药知识产权保护,没有强有力的知识产权保护,药品医疗器械创新激情就会受到削弱。

(二)达成共识-监管使命:保护和促进健康

美国药品监管机构FDA的权威是建立在保护和促进公众健康上的。FDA批准的产品是风险效益平衡的,FDA的职责更多的是批准产品之后的风险监测、控制和沟通。

保护和促进公众健康是监管机构崇高的使命,而保证产品安全是具体措施,由于对“安全”缺乏法律界定,被公众解读为“绝对安全”,药品出了事就是不安全,就是监管机构未尽责,甚至修改药品说明书也被媒体渲染为不安全,实质上是扭曲了对药品特殊性的认知,把药品安全绝对化会扭曲药品监管政策,不利于创新。实际上,药品绝对安全是无法“保证的”。药品就是全生命周期风险效益平衡的特殊商品,随着药品上市,新的安全性有效性信息不断出现,必须持续进行风险获益评价,药品上市、撤市、恢复上市是基于动态风险获益评价结果进行的,而不是批了就是“安全的”。在某些地方政府“一刀切式”问责制度下,发生药品安全事件就要被问责,药品监管如履薄冰,为了不被问责,药品风险常常被掩盖,最终公众处于潜在风险之中。

“风险获益平衡”是药品审评的关键原则,是创新药审批能否加快的关键,让创新药按照绝对安全,审评上市就无法加快,创新药就是有风险,审评机构在某种程度上也冒着风险进行审批决策,只要实事求是的认识风险,建立监管科学标准和路径,控制风险,创新药审评上市才能加快。风险获益平衡理念的共识如果达成,监管机构才可以彻底解放思想,大胆开拓创新,审评审批改革才能急需深入推进。

(三)创新监管方式-建立不需要太多监管就能自律的行业

国务院机构改革,药品监管体系也将发生很大变化。有人担心,削弱药品监管机构力量。担心有一定道理。

国家药品监督管理局刚刚开始组建,如果期望药品创新弯道超车,药品监管更要紧跟科技步伐,适应创新需要。这次改革,我国原有的监管体系将被打破,新的监管体系等待重建。2015年以来,我国的药品审评审批改革正在加速追赶美国,监管规则逐步建立和完善之中。

愿景归愿景,现实归现实。我国的药品生产企业无论在创新实力上还是研发投入上与跨国制药企业存在较大差距,药品流通环节企业企业多,市场集中度低,行业发展不规范,这些都给药品监管带来严峻挑战。在美国,市场秩序和行业规范已经建立,批发和零售基本不需要监管了,因为,前三大批发和前三大零售连锁企业已经占据了美国95%的市场份额。在行业协会的行业规范和自律性规范功能尚不完善,监管相对人素质参差不齐,审评审批任务繁重,流通使用尚存风险的大背景下,监管任务将更加艰巨。

美国FDA早在2000年就提出,建立“一个不需要太多监管就能自律的行业”。这个愿景意义深远,简单说,就是发挥申请持有人(在美国95%都是药品生产企业)主动性,FDA只是一个执法机构,监督企业严格遵守法律法规,别走偏,走偏了就要受到严厉的处罚,附加声誉上的处罚,从而建立一个行业诚信自律体系。FDA更加专注于科学监管和审评,用数据和证据说话,进行风险沟通,公开监管信息。

监管资源永远是有限的,监管永远落后于科技步伐,药品监管机构必须承认现实,但不受制于现实,通过建立一些新的机制,让企业承担起药品全生命周期的责任,承担起供应链安全控制和追溯责任,承担起损害赔偿责任。

如果企业创新产品上市没有稳定的持续的获利预期,创新企业没有合理的利润,责任和风险承担就无从谈起。因此,在看到美国的那些鼓励创新政策同时,我们还要看到,美国有鼓励创新药使用的医保纳入快速通道,有按效果付费等创新支付方式,力争使创新药尽快使用,造福美国人民。同时,为了降低医疗费用,鼓励仿制药替代也写入法律,保证仿制药合理替代原研药,实现控费目标。

“不需要太多监管就能自律的行业”,这更像一个行业共识,医药行业是挽救生命的行业,不要把这个行业看成一个可以单纯赚钱的行业,所有的政策制定者,行业参与者,企业都要有这样的一个共同认识,“生命无价,健康无价”,从事这一行业就是要“一开始就把事情做对”,否则纠正错误的成本会更大。成本就是建立自律机制的关键,包括处罚和声誉成本。而声誉成本予以企业来说是最关键的。

未来“创新监管方式”是改革的终点。从2015年开始的药品审评审批改革已经逐渐明确了监管思路,以上市许可持有人制度为核心,简化审批,加强事中事后全生命周期的动态监管,全流程风险控制。我国药品监管改革中,已经实施的责任到人、处罚到人,贯彻“四个最严”的系列监管举措,也是创新监管方式的集中体现。

我国的药品审评审批与药品市场准入之间,尚未建立顺畅的鼓励创新药使用、鼓励仿制药替代的通道,创新药上市不能像美国那样迅速占领市场,很难成为重磅炸弹,而投入大量资金通过仿制药一致性评价的品种也可能在市场竞争中缺乏价格优势。未来药品价格、招采、医保支付政策与药品审评审批政策的协调是未来政策应该关注的点。

结语

在贸易战打响之际,我国的药品行业应该冷静反思,应对政策应该更有系统性,战略性,要把握住药品是关系我国人民生命健康的战略领域的核心,抓住国务院机构改革契机,创新未来监管政策和监管规则,从鼓励仿创结合,到鼓励原始创新,从鼓励产品创新,到基础研究和产品创新并重,继续深入落实42号文件精神,继续深化药品监管改革,加快药品管理法修订,系统推进建立和完善我国的监管规则,实现创新突破!

未来,我们的目标是:要做规则制定者,而不是规则跟进者!

參考文獻

  1. 大卫翁。逐字逐句分析昨晚特朗普在签署“贸易战”备忘录时到底说了些什么[EB/OL].(2018-03-23)[2018-03-26].https://jiasuhui.com/article/34247. 返回內文

注:《21世纪治愈法案》、《FDA职责与权力》由中国医药科技出版社出版,出版时间为2018年1月1日。




杨悦

  • 沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心 主任

 

 

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