腦部創傷後之認知功能缺損或許將有藥可醫

文章發表:2018/04/19

黃浥暐

壹、新聞摘要*

創傷性腦部損傷(traumatic brain injury, TBI),是因摔落、震盪、衝擊等因素造成之腦部損傷,不僅在短期內可能引發出血與死亡危機,其更須面臨可能持續終生的後遺症,包括:感官、情緒、記憶及認知功能障礙等。然而,這些慢性神經學失能的形成機制仍為未解之謎,因此這類病患遭受的苦痛目前尚無方法與藥物可醫治。但科學家近來發現,老鼠腦創傷發生近一個月後,施予本用於提升老鼠記憶的藥物─ISRIB,可使其認知功能回復到將近一般水準,且停藥後效果仍可維持至少一週。這結果顯示,TBI造成的慢性神經損害是可以復原的,即使錯過急性期,亦有治療機會,此為創傷性腦損病人帶來無限希望。

貳、討論與分析

由於意外、運動傷害等因素撞擊或震盪頭部,造成的創傷性腦部損傷(traumatic brain injury, TBI),向來是常見的失能或死亡原因之一。即使幸運地從腦部急性出血與腫脹狀況下存活,其對腦部功能的損害,短則持續數日、長則綿延終生,常造成神經性失能,例如,認知、記憶功能障礙,從而對個人及家庭帶來難以抹滅的影響。可怕的是,縱使是輕微的腦部創傷,都可能造成永久性的記憶缺損,此也是目前已知造成阿茲海默症與失智的危險因子之一[1]。對於這樣漣漪式的慢性傷害,是透過何種分子機制造成,目前仍為未解之謎,故使藥物的研發變得相當困難;現今對TBI的防護與治療措施,除了避免意外發生外,大多是針對意外發生後,該如何快速進行腦部手術,或在生命跡象穩定後,如何開始復健等。然而,近年來許多科學家對於記憶功能的研究結果,卻意外地提供了TBI治療的突破點。

由於長期記憶的形成,與海馬迴中神經突觸連結相關,而突觸連結的形成,必需透過蛋白質合成而達成。整合性壓力反應(integrated stress response , ISR)為真核生物細胞內部面臨應激反應時,調控恆定與功能的一條反應路徑,其可透過磷酸化eIF2α抑制廣泛性的蛋白質合成[2]。 根據Ma等人提出的動物實驗發現,當eIF2α磷酸化程度降低時,則整體蛋白質合成表現量增加,導致長期記憶提升;反之,則不利於長期記憶形成[3]。 另一方面,美國加州大學腦部創傷中心(加入原文名)的研究團隊據此設計出能抑制ISR反應的化合物——ISRIB(Integrated Stress Response inhibitor),並發現將之使用在健康老鼠身上,能夠提升老鼠的記憶力。同時透過觀察也發現,腦部在受到創傷後,無論創傷有多細微,甚至在遠離創傷的部位也會持續產生ISR。科學家因此假設以下機制:「創傷性腦部損傷引發的ISR,可能在海馬迴造成eIF2α的持續性磷酸化反應,導致長期記憶形成受到妨礙;若此假設為真,具有抑制ISR功能的化合物ISRIB,應可成功逆轉長期記憶因整合性壓力反應型整合性壓力反應形成的受損現象[4]。」

基於此假設之下,加大研究團隊發現老鼠發生腦部損傷後,壓力反應至少持續四週,因此在麻醉情形下,以機械活塞對老鼠暴露的腦部進行直接碰撞,藉以模擬車禍或重物直接撞擊造成的腦部損傷,再讓老鼠休養四週,接著訓練牠們穿越水迷宮,此水迷宮的設計,是希望透過提示讓試驗動物找到隱藏的休息平臺。一般而言,健康的正常老鼠在訓練後,會產生表現進步狀況,而腦部受傷者則否。然而,在連續施打3天的ISRIB後,腦部受傷的老鼠在一週後已能完成迷宮任務,且速度已與健康老鼠無異,如此良好的效果,讓研究員不敢置信。隨後此研究團隊試圖模擬腦震盪造成的損傷,利用活塞撞擊老鼠顱骨後側,兩週後再讓其嘗試更難解且充滿閃光與噪音的迷宮,受試老鼠必須在佈滿40個孔洞的檯面上,找到唯一的逃生口。起初所有腦震盪老鼠皆無法順利完成任務,但在給予四天的ISRIB之後,牠們的表現皆能跟上正常老鼠的水準[5]。此一結果大幅改變了我們過去的理解,並首次顯示出逆轉腦部創傷造成的慢性認知缺損之治療曙光。

此外,在動物測試有效的藥物,在人體未必呈現相同效果。但ISRIB在兩種不同的創傷模式下皆成功發揮作用,同時也被證實其可通過人類的血腦障蔽,因此未來的發展充滿潛力。即使此藥物最後證明對人類無效,但其所提供的「透過阻斷整合性壓力反應幫助腦部損傷修復」思路,亦給予未來研發相關藥物之靈感。

註釋

  • Ryan Cross, Memory-Enhancing Drug Reverses Effects of Traumatic Brain Injury in Mice, SCIENCE, Jul. 10, 2017, http://www.sciencemag.org/news/2017/07/memory-enhancing-drug-reverses-effects-traumatic-brain-injury-mice (last visited Jan. 3, 2018). 返回內文
  1. Victoria E. Johnson, William Stewart & Douglas H. Smith, Traumatic Brain Injury and Amyloid-Β Pathology: A Link to Alzheimer’s Disease? 11 NAT REV NEUROSCI 361–370 (2010). 返回內文
  2. Tao Ma, Mimi A. Trinh, Alyse J. Wexler, Clarisse Bourbon, Evelina Gatti, Philippe Pierre, Douglas R. Cavener & Eric Klann, Suppression of Eif2Α Kinases Alleviates AD-Related Synaptic Plasticity and Spatial Memory Deficits, 16(9) NAT NEUROSCI. 1299–1305 (2013). 返回內文
  3. Id. 返回內文
  4. Austin Chou, Karen Krukowski, Timothy Jopson, Ping Jun Zhu, Mauro Costa-Mattioli, Peter Walter & Susanna Rosi, Inhibition of the Integrated Stress Response Reverses Cognitive Deficits after Traumatic Brain Injury, 114(31) PNAS E6420–E6426, doi: 10.1073/pnas.1707661114 返回內文
  5. Ryan Cross, Memory-Enhancing Drug Reverses Effects of Traumatic Brain Injury in Mice, SCIENCE, Jul. 10, 2017, http://www.sciencemag.org/news/2017/07/memory-enhancing-drug-reverses-effects-traumatic-brain-injury-mice (last visited Jan. 3, 2018). 返回內文

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