血友病患新希望:基因療法的技術性突破

文章發表:2017/01/03

黃浥暐

壹、議題概要*

血友病,是一種基因缺陷導致的遺傳疾病。病患因缺乏部分凝血因子而導致出血時間延長,其中常見血友病類型為缺乏第八因子(factor VIII)之A型血友病以及缺乏第九因子(factor IX)的B型血友病。血友病患者往往因輕微碰撞便造成關節與肌肉血腫症狀,嚴重者甚至會形成自發性出血,導致必需終生輸入凝血因子做為治療方式。美國基因治療公司Spark Therapeutics,針對B型血友病治療進行研發,並設計出一種具高活性第九凝血因子基因之病毒,其藉由靜脈注射進人體之後,會使病毒對肝細胞形成「感染」現象,從而將第九凝血因子的基因轉殖至肝細胞。截至現今,已有4名患者獲得良好治療成效,其第九凝血因子活性平均可達30%,足以預防一般普遍的撞擊與扭傷所造成之出血情形,也讓患者暫時可不必進行凝血因子的補充治療。這些結果,雖仍需更大型之臨床試驗加以佐證與支持,但已為目前基因療法在血友病治療應用上的最佳成果,此結果亦為其他遺傳性疾病的基因治療帶來一線曙光。

貳、討論與分析

血友病是肇因於部分凝血因子缺乏的一種罕見出血性疾病,此疾病會促使患者受傷時的出血時間延長。簡單來說,凝血因子,即為一種蛋白質,是由肝臟所製造而來,在生物體的出血過程時,會與血小板產生協同作用,以協助血小板聚合,形成血栓而有血液凝集現象產生。血友病最常見類型為缺乏第八凝血因子(factor VIII)之A型血友病,其次為缺乏第九凝血因子(factor IX)的B型血友病。探究血友病致病機轉中的凝血因子缺乏原因,是由於負責製造凝血因子之基因產生缺陷,掌控凝血因子製造的基因座落於X染色體上,因此導致血友病為性聯遺傳疾病之一。且因女性具有兩個X染色體(XX),而男性僅有一個(XY),而女性的兩個X染色體同時出現缺陷的機率較低,故而男性的血友病罹病率高於女性。而在所有患者之中,约有三分之二患者具家族出血史,且往往發生於母親家族中的男性親屬。血友病出血情況,常依凝血因子活性的高低,而有程度上之差異,如,活性低於1%的嚴重(severe)患者,常伴隨自發性出血症狀,常見於關節與肌肉處,當其一旦發生在腦部或腸胃道,則可能危及生命;活性介於1~5%的中度(moderate)血友病患者,則有偶爾自發性出血現象,其發生輕微外傷實,易血流不止;活性介於5~50%的輕微(mild)血友病患者,其平日症狀常不明顯,但發生外傷或手術時,亦可能導致血流不止狀況1

目前治療血友病主要為補充療法(replacement therapy),補充患者身體缺乏的凝血因子,其可由人類血漿萃取,或透過基因重組技術而來,透過靜脈將濃縮凝血因子注入患者體內。一般來說,基因重組技術來源的凝血因子與人類血漿萃取者相較之下,雖其價格較為昂貴,卻具有儲存容易、混合快速、方便居家使用及無人類血液具愛滋病與肝炎致病因子之風險,但血友病治療之花費相當龐大,尤其對於必須定期注射的嚴重病患而言,更是驚人的支出。以美國為例,其預防性注射費用為每單位1美元,而每公斤體重須注射25個單位,因此若是體重將近70公斤之成人,每次注射就須花費高達1,700美元,且每週必須進行1~3次支注射2。而臺灣則將血友病列為重大傷病,其醫療費用皆由健保全額支付,根據103年的資料顯示,因血友病就醫人數,計有867人,每人每年花費約為413萬臺幣,其健保專款年支出,共計35.8億元,為所有重大傷病之首3。除了治療的花費昂貴之外,血友病尚有引起體內免疫排斥而導致治療失效之風險。另一方面,假使受傷常延遲治療,則會促使無法順利凝固之血液流入關節腔,造成關節腔因瘀血積留而形成發炎、腫脹與疼痛,若發炎性反應程度增加,則可能進一步產生關節壞死與變形現象。若患者為一般孩童,於成長過程中便可能經歷許多碰撞情形,可想見此對血友病患與其照顧者來說,是如何巨大的挑戰,其又須背負多少壓力,甚至其常必須考量在所有活動範圍內,該如何取得凝血因子注射之方法。

有鑑於血友病治療方式,為補充缺乏的凝血因子,其治療時程廣泛,因此需求市場極大。根據估算,全球約有40萬血友病患4,且每年出生人口中,5000位男嬰中即有1人可能罹病,必須終生進行凝血因子置換治療。此一龐大的市場需求帶來之動力,導致諸多生技公司皆紛紛致力於研發血友病基因治療商品,希望從疾病的根源做發端,開發血友病治療方法,如,Spark即是積極發展血友病基因治療之企業之一。

基因治療(gene therapy),簡單的說,即是將一新基因置入患者的細胞中,藉此替換缺失或異常之基因,從而治療疾病之一種方式,此是結合DNA重組(DNA recombination)與基因轉殖(gene transfection)的分子生物學技術應用。主要應用流程是利用病毒攜帶具正常基因之重組DNA,透過病毒「感染」之天性,將正常基因轉殖入人體細胞,使病毒攜帶的重組DNA嵌入患者染色體,以替換或補償原來具缺陷或異常之基因,促使其能轉譯出正常表現的蛋白質,藉此彌補原先的缺陷基因所缺乏之蛋白質與相應表現5。對血友病患者而言,其X染色體上的基因缺失,導致凝血因子無法被製造,更遑論是做出蛋白質表現而發揮其應有的正常功能,因此將其正常凝血因子基因轉殖進入人體後,即可達到治療效果。

從1989年開始6,即有科學家針對B型血友病之基因療法,進行研究與開發,並於數年後成功治癒患有血友病之試驗動物,然而,將試驗動物獲得之生體應用結果套用於人體試驗時,卻遭遇諸多挫折。例如,人體試驗雖可成功將轉殖修正的IX因子基因置入人體細胞內,但這些細胞卻往往遭受自體免疫系統攻擊而產生凋亡現象,導致治療應有之作用無法成功。針對解決此一問題的主要挑戰在於,為患者注射病毒載體時,其劑量不能過高,否則易引發人體免疫系統攻擊;反之,劑量過低時又無法促使IX因子活性達到治療劑量。雖有研究嘗試在基因治療時,協同配合免疫抑制藥物,但效果仍不甚理想。

近年來,Spark公司實驗室重新設計治療血友病之基因治療病毒載體,使其能具有直接進入肝細胞(製造IX因子的地方)之能力,希望藉此提高治療效率,但結果尚需更多數據支持。此外,研發團隊也在一容易形成血栓之患者致病機轉中發現,血栓形成,可能肇因於其具有活性過高的IX因子表現,於是試圖將此一高活性IX基因置入基因治療載體以強化血友病患者之基因治療,透過一連串技術改良,現已逐漸發展出突破性技術,但仍需日後更多臨床試驗,以茲證實並支持此一療效,並發展成療法應用以供正式上市,嘉惠患者。

這些新型的血友病基因治療之製劑,每劑售價估計需100萬美元,但對某些病情嚴重型之血友症病患而言,每年所需支付的治療金額本就高達75萬美元,且在無須頻繁補充注射狀況下,對其生活品質的提升具有莫大助益,因此具足夠的誘因提升患者治療意願。整體而言,對於罹患遺傳性基因疾病的患者來說,基因療法顯然是目前唯一能針對疾病「治本」之最後希望,故而雖然現今之基因治療研究與實際應之間,仍有很長一段路要走,但能獲得任何醫療進展依舊是令人振奮的消息。

參、延伸閱讀

  1. 曾淑真、蘇怡寧、謝豐舟,血友病之基因診斷,台灣醫學,8卷1期,2004年1月,143-147頁。
  2. 毛新春、葉麗娟、卓妙如,成年血友病患對疾病、身體心像改變之困擾及因應行為,身心障礙研究,3卷4期,2005年12月,229-245頁。
  3. 陳碧蓮、黃瓊華,病毒性載體之基因治療應用及特性分析,生物醫學暨檢驗雜誌,24卷3期,2012年9月,67-76頁。

註釋

  • Antonio Regalado, Gene Therapy Is Curing Hemophilia, MIT TECHNOLOGY REVIEW, 11/06/2016, https://www.technologyreview.com/s/601651/gene-therapy-is-curing-hemophilia/ 返回內文
  1. National Institutes of Health, What Is Hemophilia?, http://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/hemophilia; 世界血友病联盟,血友病管理指南(第二版),http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1493.pdf 返回內文
  2. Hemophilia Federation of America, Treatment of Hemophilia, http://www.hemophiliafed.org/bleeding-disorders/hemophilia/treatment/ 返回內文
  3. 衛生福利部中央健康保險署,罕見疾病、血友病藥費及新增特材費用成長合理性報告,http://www.mohw.gov.tw/MOHW_Upload/doc/罕見疾病、血友病藥費及新增特材費用成長合理性報告_0049126001.pdf 返回內文
  4. Stonebraker JS, Bolton-Maggs PH, Soucie JM, Walker I, & Brooker M., A Study of Variations in the Reported Haemophilia a Prevalence around the World, 16(1) HAEMOPHILIA 20-32 (2010). 返回內文
  5. 王淑卿、李冠群,基因治療(Gene Therapy),http://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=15501 返回內文
  6. Antonio Regalado, Gene Therapy Is Curing Hemophilia, MIT TECHNOLOGY REVIEW, 11/06/2016, https://www.technologyreview.com/s/601651/gene-therapy-is-curing-hemophilia/ 返回內文

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